Меню Рубрики

Базальная карцинома молочной железы

26 сентября 2012 г.: В рамках программы Раковый Геномный Атлас (TCGA) на основе 800 образцов раковых опухолей груди было построено соответствующее количество генетических карт. Основываясь на их анализе, сделаны определенные выводы. Так, несмотря на генетическое разнообразие заболевания, в нем можно выделить 4 подтипа. Также обнаружено удивительное сходство между одним из типов рака молочной железы и раком яичников.

Как указано в онлайн публикации журнала «Nature» от 23 сентября, открытие способствует лучшему пониманию природы рака груди и в свою очередь может оказать огромное влияние на разработку новых лечебных препаратов.

TCGA – это международная программа, реализуемая на базе Национального ракового Института (NCI) и Национального Института по изучению генома человека (NHGRI) в США. К работе в программе привлечены специалисты из разных стран мира. Главной целью TCGA является изучение свойств 20 генотипов рака.

Один из специалистов представляющий Университет Северной Каролины (UNC) Чарльз Перу рассказал прессе о том, что исследования призваны обеспечить комплексную систему знаний о генетических причинах появления рака молочной железы.

Они окажут влияние на клиническую медицину ближайших лет. Работа подтвердила многое, что уже было известно и главное она, без сомнения, важна для всех пациенток, имеющих рак груди.

Генетические причины наиболее распространенной формы рака молочной железы, эстроген-рецептор положительный / люминал A, стали гораздо яснее. Кроме того, обнаружено удивительное сходство между базальным подтипом рака молочной железы и яичников.

Специалисты, работающие в программе TCGA, провели исследование опухолей двумя способами: сначала отбросив уже имеющиеся сведения, фактически с нуля. Потом провели анализ в контексте четырех, ранее известных, молекулярных подтипов рака молочной железы (HER2-обогащенный, люминал А, люминал В и Базальный подтип).

Оба подхода подтвердили факт существования четырех стабильных типов рака, несмотря на большое количество вариаций.

В исследованиях использовались шесть аналитических технологий. Их целью являлось стремление по-новому взглянуть на уже определенные подтипы рака. В ходе реализации одной из них был вскрыт ряд вероятных генетических причин появления рака молочной железы — Эстроген-рецептор положительного Люминала А. Это тип рака наиболее распространен в США, и от него умирает больше количество людей, чем от всякого другого типа рака.

Оказалось, что данный тип рака имеет наиболее разнообразные мутации даже у одного человека. Это замечательная весть в том смысле, что возможно воздействовать на них уже разработанными препаратами. В этой связи, открываются новые возможности для лечения пациентов.

Очередным открытием явилось то, что базальный тип опухолей молочной железы (известный как тройной негативный рак молочной железы) имеет сходные молекулярные характеристики с полноценной серозной опухолью яичников. Предполагается, что по происхождению они связаны друг с другом и в лечении этих болезней возможно применение одних и тех же препаратов.

Более того, ученые уверены, что базальный тип рака молочной железы и рак яичников более схоже друг с другом, чем любой ER-позитив/ люминал рака молочной железы. Возможно даже, что базальный тип рака молочной железы следует считать самостоятельным заболеванием.

Специалист Кэтрин Ходли из Университета Северной Каролины, пояснила:

«Наши возможности: сравнивать и интегрировать данные из РНК, микро РНК, мутаций и белков; метилировать ДНК; а также достаточное число копий ДНК. Все это дало нам множество идей о раке молочной железы».

Эти методы помогли обнаружить, в частности, каким образом отличаются типы базального рака молочной железы от других подтипов. Ходли добавила: «Эти результаты свидетельствуют о том, что тип базального рака молочной железы, хотя и имеет ту же локализацию, на самом деле, является совершенно иным заболеванием».

источник

Удаление груди — нередко болезненный вопрос для женщины с раком молочной железы. Однако избавляться от пораженного органа целиком нужно далеко не всегда. Иногда грудь можно сохранить, убрав только опухоль.

Не всегда нужно удалять и подмышечные лимфоузлы. Даже если вам показано удаление молочной железы, у вас есть возможность бесплатно и единовременно сделать реконструкцию — установить имплантаты по квоте.

Вместе с врачами-онкологами, резидентами Высшей школы онкологии Александром Петрачковым и Анной Ким мы сделали подробный разбор темы.

Онкологическая хирургия молочной железы делится на два вида:

  1. удаление всего органа (органоуносящая операция);
  2. удаление только части органа (органосохраняющая операция).

Мастэктомия — это удаление молочной железы целиком. Единых показаний для ее удаления нет.

Однако обычно мастэктомию проводят, если есть:

  • внутрипротоковая карцинома, которая занимает почти всю железу;
  • несколько очагов. Грубо говоря, вырезать несколько кусков ткани нецелесообразно;
  • желание пациентки (в том числе при совмещении с реконструкцией молочной железы);

Важно! Удаление опухоли или всей железы при метастатическом раке груди нецелесообразно! Это возможно только при наличии осложнений со стороны первичной опухоли.

Да. Чем ниже стадия, тем более щадящие варианты мастэктомии могут быть. Например, возможно полное сохранение всей кожи и соска, а вместо удаленной железы ставится имплантат.

При необходимости реконструкция проводится в несколько этапов — ставится временный имплантат, расширяется и заполняется водой. Затем он растягивает кожу, создавая объем для новой молочной железы. После этого хирург меняет протез на постоянный с силиконом.

Это дискуссионный вопрос. Сейчас считается, что необходимо удалять только клинически позитивные узлы или когда сигнальные лимфоузлы не обнаруживаются. Удаление лимфоузлов действительно снижает количество рецидивов, но качество жизни пациентки может сильно снизиться.

Раньше полная подмышечная лимфодиссекция была популярной операцией, когда онкология была более радикальной. Сейчас от этого подхода уходят. Многие зарубежные исследователи считают удаление лимфоузлов стадирующей операцией. Она нужна, чтобы понять, насколько распространилось заболевание, и выбрать тактику лечения.

Сейчас ее должны делать в следующих случаях:

  • при пораженных сигнальных лимфоузлах,
  • при выраженных клинических показаниях, когда до начала лечения есть пораженные лимфоузлы и они не исчезают после химиотерапии.

Вообще я о таких прецедентах слышал. Но есть правила, как обязан себя вести онколог — он должен обсуждать все возможные варианты с пациенткой. Органосохраняющая операция и мастэктомия обладают схожей эффективностью.

Выбирать, что ей будут делать, будет только пациентка. Если мы видим небольшую опухоль, то мы предлагаем оба варианта.

Женщины бывают разные. Они хотят разных вещей и по-разному относятся к своему организму, телу. Кто-то очень боится рака и настроена еще до визита к врачу все удалить, не всегда врач может переубедить.

Такие прецеденты должны уйти в прошлое, потому что сам пациент должен решать, что ему больше нужно, если врач не видит препятствий со стороны своих возможностей и онкологических познаний.

Частные клиники общего профиля также занимаются реконструкцией после удаления железы. Однако клиники эстетической медицины специализированно занимаются эстетической хирургией — подтяжкой и увеличением молочных желез.

Эстетикой с точки зрения реконструкции занимаются в основном в государственных крупных центрах. Эти операции входят в раздел государственного финансирования. Можно получить операцию по квотам, государство их оплатит.

Чаще всего имплантаты производятся в Америке. Сейчас стали появляться протезы из Кореи, Мексики, Германии и других стран. Какой имплантат достанется пациентке — зависит от того, что разыграно в тендере. Протезы пока не подвергаются импортозамещению.

Они все схожего хорошего качества, стерилизованы и запечатаны. По факту разницы между ними нет — такие же используют в частных клиниках пластической хирургии.

  1. Лимфорея (когда копится жидкость после имплантации) — необходимо пунктировать или дренировать;
  2. Кровотечения;
  3. Протрузии имплантатов (когда имплантат продавливает кожу на месте шва). От этого никто не застрахован, но наибольшие риски есть у пациенток после лучевой терапии — кожа истончается, нарушается ее кровоснабжение и риск осложнений увеличивается.
  1. липосакция, когда забирается собственная жировая ткань в шприцы и потом она пересаживается;
  2. использование лоскута из жировой ткани с сосудами.

Это разные по принципу операции и разные по результату, потому что лоскут позволяет сделать единомоментно полный объем молочной железы. Что же про липофилинг, то это, как правило, не больше 100-200 мл за один сеанс, а это редко когда позволяет полностью восстановить ткань молочной железы.

Органосохраняющие операции предполагают просто удаление опухоли из органа. Формат выполнения зависит от того, насколько большая зона удаляется и насколько женщина хочет косметически восстановить железу.

Можно ограничиться только удалением опухоли:

  • без пластики (с незначительной деформацией, не влияющей на качество жизни);
  • с пластикой лоскутами, восполняющими форму и объем (со спины, живота);
  • с онкопластикой — маскировкой операции под обычную пластическую операцию с помощью перемещения тканей. Это нужно тем, кто хочет неплохой косметический результат (если есть возможность сделать органосохранную операцию).

Если врач предлагает лоскутные пластики, то это тоже может быть исполнено в двух вариантах:

  1. если удалена кожа, то мы берем лоскут с других частей тела с кожей;
  2. если кожа не удалена, то мы можем взять только жир и эта операция часто эстетически выигрышная. Однако она технически сложная: занимает порой 7-8 часов, имеет немало осложнений и мало кто владеет навыками таких операций сейчас.

Показания для органосохраняющей операции — это ранние стадии — T1-T2 (в зависимости от вида новообразования), в том числе после предоперационной химиотерапии.

Фактически, органосохраняющую операцию можно выполнить и при большой опухоли (больше 5 см), просто от органа ничего не останется. Поэтому при больших опухолях мастэктомия целесообразнее.

Примечание: после органосохраняющей операции женщине всегда показан курс (или несколько) лучевой терапии. Теоретически, можно сделать органосохраняющую операцию и на 3-4 стадии, но это необходимо обсудить с врачом. Все зависит от того, какая опухоль у пациентки.

Когда размер опухоли 5 см и больше — в любом случае уйдет большая часть железы и называть операцию органосохраняющей будет уже неразумно. Почему назначается химиотерапия до операции?

Одна из причин — возможность прооперировать органосохранно. Чем меньше размер опухоли, тем меньший объем ткани нужно удалять и тем легче проходит операция. При органосохраняющих операциях можно сделать онкопластику — замаскировать операцию по резекции железы под пластическую операцию. Это будет выглядеть как подтяжка, хотя на самом деле у женщины удалили злокачественную опухоль.

Радикальная резекция не всегда обеспечивает лучший косметический результат по сравнению с мастэктомией.

Лучевая терапия нужна всегда, после нее может много эстетических нюансов:

  • истончение кожи
  • излишняя пигментация кожи
  • сокращение рубцов
  • деформация кожи от лучевого ожога.

К сожалению, все эти эффекты могут помешать эстетическому результату. Но это не отменяет то, что лучевая терапия всегда нужна после органосохранных операций.

Регионы и крупные города уже подтягиваются к Москве и Питеру. А столица и Петербург оперируют на том же уровне, что и западные коллеги. Сейчас общая тенденция – уменьшать объем операций, не делать сверхрадикальных вмешательств, то есть с удалением мышцы.

Если говорить о том, что происходит вне областных центров, то там до сих пор встречаются сверхрадикальные операции. Нужно понимать, что необходимость удаления всей опухоли — это столп всей онкохирургии

Обязательно сначала спросите врача: «Могу ли я сохранить грудь? Если нет, какие есть варианты реконструкции?»

Задача врача — обеспечить полной информацией. Он также должен обеспечить безопасность вмешательства — как онкологического, так и эстетического.

Пациентка приходит к своему онкологу, зная о своей стадии, желании удалить новообразование, страхах. Если она живет далеко и для нее будет проблематично наблюдаться после реконструкции, ей также нужно сказать об этом врачу. Если вы не уверены в своем враче, напишите другим врачам и уточните все.

  • На какой стадии заболевание?
  • Насколько это злокачественная опухоль, требует ли это дополнительного лечения?
  • Какой размер опухоли?
  • Перечислите симптомы: боли, втянутый сосок, гусиная кожа, покраснение и другие поражения кожи.

Все это может послужить критерием к вмешательству и стоит все это задавать своему врачу. Также стоит уточнить, возможна ли реконструкция.

Сохранить грудь — это технически даже проще, чем удалить полностью молочную железу. Однако пока не все и не везде могут делать реконструкции. Обычно происходит так, потому что немногие могут этому обучиться.

Такое бывает из-за дорогого обучения, у кого-то больница не может обеспечить оборудованием, в том числе протезами.

источник

В течение последнего десятилетия профилирование экспрессии генов рака молочной железы выявило наличие пяти молекулярных подтипов и позволило установить новую классификацию. Базальный подтип, который представляет собой 15-25% случаев, характеризуется профилем экспрессии, аналогичным профилю миоэпителиальных нормальных молочных клеток. Базальные опухоли часто ассимилируются с тройным отрицательным (TN) раком молочной железы. Они демонстрируют эпидемиологические и клинико-патологические особенности, отличные от других подтипов. Их характер рецидива характеризуется частыми и ранними рецидивами и висцеральными очагами. Несмотря на относительную чувствительность к химиотерапии, прогноз плохой. Недавняя характеристика их молекулярных особенностей, таких как дисфункция пути BRCA1 или частая экспрессия EGFR, дает возможности для оптимизации системного лечения. В нескольких клинических испытаниях, посвященных базальным или TN-опухолям, тестируются цитотоксические агенты и / или молекулярно-целевые терапии. В этом обзоре обобщается текущее состояние знаний об этом агрессивном и труднодоступном подтипе рака молочной железы.

Несмотря на недавние успехи в скрининге и лечении, рак молочной железы остается самым смертоносным раком у женщин во всем мире. Во время наблюдения до 25% пациентов испытывают метастатический рецидив, из которого они будут поддаваться. До недавнего времени рак молочной железы рассматривался как одно заболевание с переменным фенотипом и экспрессией гормональных рецепторов (рецептор эстрогена, рецептор эстрогена, рецептор ER и рецептор прогестерона, PR) и рецептор тирозинкиназы ERBB2. Но рак молочной железы — очень гетерогенное заболевание, и недавнее понимание нашего понимания болезни было обеспечено геномикой. За последнее десятилетие микрочипы ДНК [1] позволили профилировать экспрессию РНК экспрессии генома во всех образцах рака молочной железы [2, 3], предоставляя беспрецедентную возможность решить сложность заболевания и тем самым улучшить прогностическую классификацию, идентифицируя более однородные юридические лица. В 2000 году пять молекулярных подтипов рака молочной железы были признаны на основе моделей экспрессии генов [4, 5]. Последовательность и универсальность этой новой таксономии и ее гистоклинические корреляции были затем подтверждены в разных клинических формах рака молочной железы и разных этнических групп [6]. Сегодня рак молочной железы рассматривается как совокупность отдельных заболеваний, а подтипирование считается необходимым для лучшего определения новых молекулярных прогностических, прогнозирующих и / или терапевтических целей, что является важным шагом на пути к адаптации лечения.

Среди подтипов базальный подтип является особенно сложным. Базальные опухоли составляют около 15% инвазивных раковых опухолей протоков. Они демонстрируют отличительные эпидемиологические, фенотипические и молекулярные особенности с характерными закономерностями рецидива и слабый прогноз, несмотря на относительную хемочувствительность. Несмотря на их относительную нехватку, базальные опухоли вызывают непропорциональную смертность среди больных раком молочной железы. В отличие от ER-позитивных и ERBB2-положительных опухолей, в настоящее время целенаправленная терапия не доступна для этих опухолей. В этом обзоре описываются наши современные знания о базальном раке молочной железы и потенциальных направлениях исследований, особенно на терапевтическом уровне.

Читайте также:  Чем отличается саркома от карциномы молочной железы

Первое определение базального рака молочной железы происходило из геномики и публикации Перу в 2000 году [4]. Используя ДНК-микрочипы, авторы профилировали 78 образцов опухолей у 42 пациентов, большинство из которых лечились первичной химиотерапией. Для 20 пациентов были проанализированы образцы до и после химиотерапии, позволяющие определить «собственный» 500-генный набор, который учитывал большинство различий между пациентами. Кластеризация на основе экспрессии этих генов выявила пять основных подтипов, которые были биологически и клинически значимыми (рис.1). Они были связаны не только с двумя основными нормальными эпителиальными типами клеток молочной железы (просветным и миоэпителиальным / базальным) и двумя основными молекулярными изменениями рака молочной железы (ER и ERBB2), но также с различными клиническими результатами. Эта новая таксономия подтвердила важность рецепторов гормонов и ERBB2 и предоставила новые знания в области биологии болезни. Два подтипа преимущественно ER-позитивных опухолей (просвет A и B) — назвали просветным из-за сходства профилей экспрессии с таковыми у эпителиальных клеток просвета молочной железы — были идентифицированы и связаны с различной выживаемостью. Аналогичным образом были идентифицированы три подтипа преимущественно ER-негативных опухолей: базальный, ERBB2 и нормальный. Базальные опухоли экспрессировали гены, связанные с нормальными миоэпителиальными клетками наружного слоя грудной клетки канала, такие как высокомолекулярные цитокератины (CK5, CK14, CK17), наряду с маркерами гладкой мускулатуры, P-кадгерином, caveolin 1, CD10, β4 интегрином. Напротив, они не выражали ESR1, PGR и ERBB2. Эта новая классификация и ее гистоклинические корреляции были затем воспроизведены в больших сериях на разных платформах и с использованием разных прогностических прогностических препаратов той же группы [5, 7-11] и других в начале [12-14], воспалительных [15, 16 ], и на месте рака молочной железы [17, 18], что свидетельствует о их надежности и универсальности. В большинстве исследований основной подтип был наиболее однородным из всех подтипов в терминах транскрипции, даже когда применялись три последовательно опубликованных предиктора [5, 9, 19] [20].

Однако, поскольку ДНК-микрочипы обычно не доступны в клинической практике, были предприняты усилия по определению базального рака молочной железы со стандартными патологическими методами, такими как иммуногистохимия (IHC), более простой и доступный анализ. Было предложено большое количество суррогатов IHC. Поскольку большинство базальных опухолей не экспрессируют РНК для ESR1, PGR и ERBB2, первоначально предложенное тройное отрицательное (TN: ER- / PR- / ERBB2-) определение широко использовалось. Однако совпадение с базальным подтипом, определенным в РНК, является неполным (рис.2), с несоответствием до 30% между двумя определениями (РНК и IHC) [21-23]. Неполное совпадение между базальным и TN рака молочной железы может привести к истинным различиям в их биологии. Тройно-отрицательные опухоли представляют более гетерогенную группу, чем базальные опухоли, и включают базальные и небазальные опухоли, очень разные как на гистоклиническом, так и на молекулярном уровне, особенно для экспрессии потенциальных терапевтических мишеней [22]. Было идентифицировано несколько новых подтипов опухолей TN. Низкий подтип клаудина характеризовался низкой экспрессией многих генов claudin (особенно 3, 4 и 7), участвующих в плотных соединениях эпителиальных клеток [24-27]. Шесть подтипов были идентифицированы в большом наборе данных из 587 случаев TN, включая два подтипа, сходных с базальным подтипом [28]. Таким образом, чтобы определить более однородный класс базального рака молочной железы, избегая определения, основанного на отрицательном окрашивании, более сложные определения были которые включают позитивное окрашивание для одного или нескольких базальных / миоэпителиальных маркеров, таких как CK5, CK14, CK17, P-кадгерин, KIT, EGFR и / или другие. Наиболее часто цитируемые определенные базальноподобные опухоли как ER и ERBB2-отрицательные, CK5 / 6 и / или EGFR-позитивные [29]; это определение было недавно изменено добавлением отрицательного PR-окрашивания [30]. Были опубликованы и другие базовые определения, основанные на составных IHC (см. [31] для полного списка).

Сегодня не было достигнуто консенсуса относительно оптимального определения базальных опухолей и хотя и не является полностью синонимами, определения РНК и IHC используются взаимозаменяемо. Если целью является определение гомогенного подтипа рака из-за специфических молекулярных изменений и аналогично чувствительного к лечению, определение РНК должно быть золотым стандартом. По сравнению с IHC, микрочипы ДНК более количественны, более склонны к стандартизации и автоматизации и связаны с меньшей преданалитической и технической изменчивостью, меньшей субъективностью и большей воспроизводимостью. Двумя основными недостатками определения РНК являются ограничение его применения в клинической практике и необходимость лучшей стандартизации. Взаимно, два основных недостатка определений IHC, помимо вопроса о стандартизации, — это вероятность ошибочной классификации из-за менее тщательного определения и для сложного определения. Продолжаются усилия по разработке анализов, способных определять в рутинной практике внутренние молекулярные подтипы, в том числе базальные. В идеале он должен сочетать преимущества как технологии микрочипов ДНК, так и IHC. Недавно были запущены по крайней мере два анализа, которые классифицируют раковые опухоли молочной железы на подтипы на основе генной экспрессии: Breoc Bioclassifier (ARUP Laboratories, Salt Lake City, UT, USA), 55-генный анализ qRT-PCR, который использует фиксированный формалин, встроенные образцы и BluePrint (Agendia, Amsterdam, Netherlands), анализ микроматрицы ДНК на 80 генов, в котором используются свежие образцы, закрепленные в защищающем РНК растворе. На сегодняшний день наиболее часто используемым определением является геномный в исследованиях, а IHC — в клинических испытаниях. Из-за этого неполного перекрытия важно точно определить определение, которое используется во всех отчетах. В дальнейшем термин «базальный» будет относиться к геномному определению «TN» к тройному отрицательному статусу и «базальному» к определению IHC (4 или 5 маркеров белка).

Базальные опухоли выражают низкие уровни РНК ESR1, PGR и ERBB2 и высокие уровни генов пролиферации (рис.1). Они также специально сверхэкспрессируют «базальный» кластер генов. Высокая экспрессия некоторых «базальных» генов была подтверждена на уровне белка. Примеры включают P-кадгерин [32], KIT [29], EGFR [33], MET [34], кавеолин 1 и 2 [35], β4-интегрин [36], α-основной кристаллический [37] и мезин [ 38]. Некоторые из этих белков (EGFR, P-cadherin, α-basic crystalline и moesin) являются независимыми марками плохого прогноза при раке молочной железы. Сравнительный анализ данных экспрессии всего генома базальных и просветных образцов А показал значительную разницу в транскрипции между двумя подтипами, причем более 5,500 из 30 000 наборов проб были найдены как дифференциально выраженные [39]. Гены, связанные с сигнальной трансдукцией, ангиогенезом, клеточным циклом и пролиферацией, выживаемостью клеток, репликацией ДНК и рекомбинацией, подвижностью и инвазией, а также сигнализацией NFkB являются сверхэкспрессированными в базальных опухолях. Интересно, что некоторые из них кодируют терапевтические цели (см. Ниже). В объединенном анализе 2485 инвазивных образцов рака молочной железы наивысшая экспрессия мРНК PARP1 наблюдалась в базальном подтипе по сравнению с другими подтипами, с сильной связью между экспрессией мРНК и усилением копий гена [40].

Потеря PTEN и активация пути PI3K / AKT [41] и мутации TP53 часто встречаются при базальном раке молочной железы [5, 8]. Профилирование на основе ArrayCGH [42-45] показало высокую степень геномной нестабильности в базальном подтипе («сложный рисунок») с частыми изменениями количества копий гена низкого уровня (приросты и потери), но менее частые изменения высокого уровня (усиление и удаления). Аналогичным образом сообщалось о высокой скорости потери гетерозиготности (LOH) [46]. Регионы, измененные в базальных образцах, таких как 6p21-p25, 12p13 (полученные) или 5q11 (потерянные), вероятно, представляют собой онкогены-кандидаты и гены-супрессоры опухолей соответственно, которые еще предстоит идентифицировать. Инактивация пути RB также частая и представляет собой еще одну причину неустойчивости генома [47, 48]. Однако не все базальные опухоли молочной железы имеют сильно перестроенный геном [49].

Спорадические базальные раковые опухоли молочной железы и наследственные BRCA1-ассоциированные опухоли молочной железы имеют несколько морфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей, включая высокую пролиферацию, низкую дифференцировку, высокую степень, тройную негативность, положительную активность TP53, экспрессию базальных цитокератинов и маркеров [50] происхождение (см. ниже). Это сообщество отражается на геномных и транскрипционных уровнях с нестабильностью генома, сходными структурами инактивации Х-хромосомы [51] и наличием BRCA1-мутированных опухолей в базальном подтипе [5]. Другие сходства лежат в клиническом исходе с аналогичным плохим прогнозом и аналогичной картиной метастатического рецидива [52, 53]. Все эти сходства настоятельно свидетельствуют о фундаментальном дефекте в пути восстановления ДНК BRCA1 при спорадическом базальном раке молочной железы [54]. BRCA1 редко мутируется в спорадических опухолях молочной железы в целом, но чаще в опухолях TN [55, 56]. Другие механизмы инактивации BRCA1 в базальных опухолях включают метилирование промотора BRCA1 [57, 58], инактивацию транскрипции из-за избыточной экспрессии ID4 (отрицательный регулятор транскрипции BRCA1) [54] и других механизмов, таких как инактивация BARD1 [59]. Является ли ядактивация BRCA1 причиной или следствием базального фенотипа, неясно. Для объяснения этих сходств были сформулированы две гипотезы: i) лучшая переносимость потери функции BRCA1 в базальных опухолях, возможно, из-за инактивации других генов-супрессоров опухолей, таких как TP53, ii) отсутствие дифференцировки эпителиальных клеток из-за потери BRCA1 , и отсутствие перехода от ER-отрицательного к ER-положительному статусу, что приводит к опухолям с базальным фенотипом, подобным стволовым клеткам [60-62]. Инактивация BRCA1, участвующая в восстановлении двунитевых разрывов ДНК, частично объясняет геномную нестабильность базальных раковых опухолей молочной железы и теоретически дает чувствительность к химиотерапевтическим агентам, вызывающим межжильные и двунитевые разрывы [63] и ингибиторы PARP (см. ниже).

В дополнение к этим отличительным молекулярным признакам самих раковых клеток, базальные раковые заболевания молочной железы также проявляют отличительную микроокружение и стромально-эпителиальные взаимодействия [64]. Сравнительные совместные культуры базальных и просветных линий рака молочной железы с фибробластами показали дифференциальную экспрессию многочисленных интерлейкинов и хемокинов (в том числе IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL3 и TGFβ) по базальным клеточным линиям и увеличенной миграции in vitro в базальной опухоли. Эти фенотипы и изменения экспрессии генов, вызванные взаимодействием раковых клеток с фибробластами, поддерживают микроокружение и клеточно-клеточные взаимодействия как неотъемлемые признаки подтипов рака молочной железы.

Эпителий молочной железы имеет два слоя клеток. Внутренний, просветный слой соединяет просвет грудного канала и дольку. Люминальные клетки экспрессируют ER, низкомолекулярные цитокератины (CK7, CK8, CK18 и CK19) и PGR, GATA3, BCL2 и другие ER-индуцированные гены. Опухоли опухолей экспрессируют эти гены. Наружный слой эпителия молочной железы является миоэпителиальным слоем. Миоэпителиальные клетки экспрессируют CK5 / 6, CK14, альфа-гладкий актин, P-кадгерин и CD10. Прилегающие к базальной мембране, они иногда путано называются базальными клетками. Другие базальные клетки, экспрессирующие базальные цитокератины CK5 / 6 и CK14, чередуются в двух слоях. Эти базальные клетки считаются незрелыми предшественниками и стволовыми клетками. Рак молочной железы, который экспрессирует базальные цитокератины, называют базальными, но их клетка происхождения неизвестна [65, 66].

Было высказано предположение, что различные подтипы рака молочной железы происходят от стволовых клеток молочных желез или клеток-предшественников на разных этапах дифференциации линии [67]. Стволовые клетки молочной железы экспрессируют несколько генов, общих с базальным раком молочной железы [68]. Взаимный, базальный рак молочной железы выражают гены стволовых клеток [69, 70]. Эти сходства необязательно подразумевают вывод, но обеспечивают рабочую гипотезу. Базальный рак молочной железы, вероятно, происходит от стволовых клеток или клеток-предшественников, которые никогда не выражали ER. BRCA1 рак молочной железы происходит от ER-негативного люминального прародителя [71, 72]. BRCA1 может потребоваться для перехода от ER-отрицательного к ER-положительному предшественнику [73]. Потеря функции BRCA1 при базальном раке молочной железы согласуется с этим нахождением. Напротив, просвечивающие раковые опухоли могут образовываться из ER-положительного люминального прародителя [74]; из-за специфических изменений [75], при раке молочной железы в просвете B этот прародитель, возможно, потерял экспрессию ER. Базальная опухоль может представлять собой клетки, которые были арестованы на ранней стадии дифференцировки и лишены маркеров дифференцировки и гормональных рецепторов. Степень различий в экспрессии генов, которую мы наблюдали между базальным и просвечивающим раком молочной железы [39], совместима с этой возможностью. Несомненно, что выяснение клеточной иерархии как в нормальной молочной железе человека, так и в подтипах рака молочной железы улучшит наше понимание рака молочной железы.

Базальный рак молочной железы составляет 15-25% от рака молочной железы, независимо от используемого определения. Было показано значительное взаимодействие базального подтипа с возрастом и расой (таблица 1). Средний возраст пациентов с базальным инвазивным раком молочной железы составляет или имеет тенденцию быть моложе возраста других пациентов [39, 76-78]. Большие исследования, основанные на популяции, сообщили о более высокой частоте базальных раковых заболеваний молочной железы среди женщин в пременопаузе [8, 79-81]. Более высокая заболеваемость также наблюдается у афроамериканских женщин по сравнению с неафроамериканскими женщинами [8, 79, 81-83]. Например, соответствующая частота базальных опухолей составляет 26% против 16% в исследовании рака молочной железы Каролины (CBCS) [8] и 21% против 10% в базе данных SEER (Эпидемиология эпиднадзора и конечных результатов) [81]. В CBCS пациенты с высоким риском развития базального рака молочной железы являются пременопаузальными афроамериканскими женщинами, у которых они составляют 27-47% случаев [8].

Повторный анализ классических факторов риска развития рака молочной железы в двух крупных исследованиях, основанных на популяции, выявил различия в соответствии с подтипами, определенными IHC. В CBCS [8, 84] факторы риска, связанные с базальными опухолями, но не с лучевыми опухолями А, включали более молодой возраст (менее 26 лет) при первой полной беременности, более высоком паритете, отсутствии или меньшей продолжительности грудное вскармливание, меньшее количество детей, кормящих грудью, младший возраст в менархе, использование лекарств для подавления лактации и индекса массы тела (ИМТ). Младший возраст менархе и высокий ИМТ были подтверждены в Польском исследовании рака молочной железы [77]. Существование различных, отчетливых, а иногда и противоположных факторов риска между подтипами, в частности базальными и просветными А, дополнительно предполагает этиологическую гетерогенность рака молочной железы и требует специфических эпидемиологических исследований и подходов к профилактике.

На молекулярном уровне наличие мутации BRCA1 сильно увеличивает риск развития базального рака молочной железы. Изучение ассоциаций генома в неселективных популяциях сообщало о других ассоциациях с генетическими локусами [85, 86], с несколькими звеньями, обнаруженными в ER-позитивных опухолях [87, 88]. Недавно сообщалось о значительной связи между генотипом G / G (комбинацией G и G аллелей в локусе) несинуидного варианта зародышевой линии MYBL2 и повышенным риском базального рака молочной железы [89]. Ожидаются дальнейшие исследования в серии подтипов.

Читайте также:  Аденогенных карцином молочной железы

Что касается исходных поражений инвазивных базальных раковых опухолей молочной железы, то в нескольких исследованиях показано, что подмножество in situ протоковых карцином (DCIS) является базальным, как определено с помощью геномного [17, 18] или определения IHC [90-94]. В большинстве случаев базальный DCIS был связан с неблагоприятными прогностическими переменными, такими как высокий ядерный сорт, наличие некроза, высокий пролиферативный индекс и избыточная экспрессия р53. В CBCS распространенность базального DCIS составила 8% [92], что ниже, чем у инвазивных базальных опухолей (20%) [8]. Интересно отметить, что возраст пациентов с базальным раком молочной железы при диагнозе был аналогичен возрасту пациентов с другим подтипом рака для опухолей in situ [92], тогда как в случае инвазивных опухолей он был ниже [8]. Эти два расхождения (распространенность и возраст), вероятно, отражают более быструю скорость прогрессирования базальных раковых заболеваний молочной железы. Идентификация базального DCIS, тесно связанного с инвазивным базальным раком молочной железы, предполагает, что базальный DCIS может служить в качестве прекурсоров для инвазивных случаев [92]. Ранние повреждения предшественников, такие как атипичная гиперплазия протоков, для базального DCIS еще предстоит идентифицировать.

Данные довольно согласованы в гистолинических характеристиках базального подтипа, независимо от используемого определения (таблица 1). Большинство базальных опухолей являются инвазивными раковыми образованиями протоков, но иногда они могут быть типичными или нетипичными медуллярными [95, 96], метапластическими, аденоидными кистозными, плоскоклеточными или мукоэпидермоидами [97]. Классически они являются полноценными опухолями, причем более 75% составляют III класс [8, 39, 76, 98]. Они демонстрируют высокий митотический индекс, что, вероятно, объясняет их чрезмерное представительство среди раковых заболеваний, диагностированных между однолетними маммограммами («интервальные раковые заболевания») [99], а также высоким ядерным / цитоплазматическим соотношением, толкающими края инвазии, центральным некрозом, стромами, богатыми лимфоцитами , и частые апоптотические клетки [100].

Результаты более противоречивы в отношении корреляции базального подтипа с размером патологической опухоли по сравнению с другими подтипами: в некоторых исследованиях выявлена ​​корреляция с более высоким размером [9, 76, 98], тогда как другие не обнаружили никакой корреляции [80, 101, 102]. В объединенной серии из 480 люминальных случаев А и 285 базальных случаях, определенных на внутреннем наборе генов [39], мы наблюдали более высокий размер базальных опухолей с дискриминационным порогом в 2 см. Данные также различаются в зависимости от состояния патологического подмышечного лимфатического узла, либо с более низкой частотой положительности по сравнению с другими подтипами [39, 76, 102], либо с аналогичными показателями [8, 80]. Интересно, что корреляция между размером патологической опухоли и уровнем подмышечных лимфатических узлов отсутствует [39] или слабая [103] в базальных опухолях, тогда как она присутствует в опухолях просвета A. Это расхождение в размерах и вовлечении узлов в базальные опухоли в сочетании с их высоким метастатическим риском может отражать преимущественно гематогенное метастатическое распространение и / или лежащую в основе непропорциональную взаимосвязь между количеством раковых клеток с метастазированным потенциалом лимфы и размером рака.

Частая ER-негативность базальных раковых опухолей молочной железы, а также их высокий класс с высоким пролиферативным показателем [104] должны теоретически придавать им чувствительность к химиотерапии, особенно к лекарствам, классически используемым при раке молочной железы. Это было подтверждено большинством неоадъювантных антрациклиновых и / или таксономических исследований химиотерапии, в которых зафиксирован более высокий уровень патологического полного ответа (pCR) в базальном подтипе, чем в любом другом подтипе [14, 15, 105]. В небольшой серии из 21 воспалительного рака молочной железы (IBC) мы сообщили о частоте pCR 80% в базальном подтипе и 27% в подтипе просвета A после химиотерапии на основе антрациклинов [15]. В серии из 100 не-КСГМГ, обработанных паклитакселом с последующей терапией на основе антрациклинов, частота pCR составляла 45% в базальных опухолях и опухолях ERBB2 +, но только 6% при опухолях просвета и 0% в нормальных опухолях [14]. Однако базальный подтип не оставался независимым предиктором pCR после корректировки других гистолинических признаков. Сообщалось о более высоких показателях ответа на рак молочной железы TN по сравнению с не-TN-случаями [106-109]. Наконец, в объединенном анализе восьми немецких неоадъювантных исследований пациенты с раком молочной железы TN получали больше, чем другие пациенты от дозой интенсивной химиотерапии [110]. Однако, несмотря на относительно высокую скорость pCR, базальные опухоли связаны с относительно плохим прогнозом: это «тройной отрицательный парадокс» [105]. На самом деле прогноз аналогичен хорошему для пациентов с pCR независимо от подтипа, но хуже при раковых заболеваниях TN по сравнению с раковыми заболеваниями, отличными от TN, у тех пациентов, у которых pCR не достигнуто [105, 108].

Этот высокий показатель рецидивов среди пациентов с базальным раком молочной железы требует разработки более эффективных схем первой линии химиотерапии, тем более что эти пациенты, которые обычно рецидивируют вскоре после (нео) адъювантной химиотерапии, следует считать устойчивыми к антрациклинам и таксанам. В метастатической обстановке понятия агрессивности болезни, относительно молодого возраста, висцеральных местоположений и статуса TN больше подходят для использования комбинированной химиотерапии, чем однократная последовательная химиотерапия. В случае, когда опухоль устойчива к антрациклину и таксану, другие доступные препараты включают капецитабин, винорелбин, наб-паклитаксел, иксабепилон и гемцитабин. Тем не менее, остается неясным, является ли один из них более эффективным в качестве одного агента в раковых опухолях базального / TN, и сегодня не существует режима, специально рекомендованного для пациентов с метастатическим TN. Многообещающий эффект солей платины в соответствии с BRCA-дефицитом описан в последнем разделе, посвященном терапевтическим перспективам.

В условиях адъюванта некоторые группы рассматривали преимущества различных схем химиотерапии в соответствии с подтипами. Данные поступают из большой ретроспективной серии образцов, отложенных на тканевые микрочипы, и анализируются с использованием IHC. В этом режиме данные данных более сложны для интерпретации, чем в настройках неоадъюванта. Большинство исследований показали преимущества адъювантной химиотерапии в TN или базальноподобных опухолях [29, 30, 111-116]. Они также предложили относительное преимущество режима, отличного от антрациклинов (CMF: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) [29, 30, 113, 114] и относительной устойчивости к антрациклину [101, 111], преимущество схем с высокими дозами [ 112, 115, 117, 118] и преимущество паклитаксела [116] или доцетаксела [119, 120], добавление к антрациклинам. На сегодняшний день эти данные остаются слишком предварительными, чтобы сделать какие-либо выводы. Они требуют более крупных перспективных исследований для подтверждения или отсутствия предсказательной ценности — независимой или нет — базального подтипа для хемочувствительности опухоли и определения оптимального режима.

Прогноз базального подтипа хуже, чем у других подтипов (табл. 1). Большинство исследований профилирования генов неоднократно сообщали о более короткой выживаемости без метастазов (MFS) и общей выживаемости (ОС) среди пациентов с базальным раком молочной железы [5, 7, 9, 12, 15, 39, 80, 121, 122]. В соответствии с тремя различными сигнатурами мультигенной экспрессии (подпись на 70 генов, оценка повторения и сигнальная реакция на рану) большинство опухолей, предсказанных как бедные, были базальными [123]. В нашей объединенной серии 480 раковых опухолей молочной железы A и 227, 5-летняя ОС составляла 88% для пациентов с подтипом просвета A и 58% для пациентов с базальным подтипом, а 5-летняя MFS составляла 82% и 66% , соответственно [39]. Данные не согласуются с определениями IHC. Большинство исследований [8, 29, 98, 101, 108, 113, 114, 124-127] показали, что клинический исход рака молочной железы TN менее благоприятный, чем клинический рак не TN. Однако некоторые исследования не нашли такой ассоциации [76, 102, 128]. Это несоответствие результатов базального подтипа между определениями гена и IHC хорошо подтверждается нашим исследованием, в котором базальный подтип был определен с использованием встроенного набора генов [39]. Различия между MFS не существовало среди 160 базальных опухолей между теми, у кого нет, и без статуса TN. Напротив, между 123 образцами TN было определено существенное различие, определяемое как базальное (более короткое MFS) и 49 TN образцов, определяемое как не базальное. Это наблюдение было подтверждено с использованием определения IHC базальной (положительность EGFR и / или CK5 / 6) в серии TN образцов [129]. Конфронтация двух определений IHC базального рака молочной железы в серии из 3744 случаев [30] показала, что определение пяти биомаркеров (ER, PR, ERBB2, CK5 / 6 и EGFR) имеет превосходную прогностическую ценность, чем TN.

Базальный рак молочной железы имеет картину метастатического рецидива, отличную от просветного рака. Что касается сроков, они в большей степени подвержены метастазированию в течение первых 3 лет наблюдения (рис.3). После этого риск рецидива снижается, наоборот, к просветным раковым опухолям, которые проявляют более стабильную скорость по сравнению с последующим наблюдением [8, 39, 108]. Это наблюдение объясняет отсутствие различий в выживаемости, о чем свидетельствуют некоторые исследования между базальными и просвечивающими опухолями после 10-летнего наблюдения [121, 125]. Что касается расположения метастазов, базальные раковые опухоли молочной железы развивают висцеральные метастазы, особенно мозг и легкие, чаще, чем просветные раки, но чаще развиваются метастазы в кости и подмышечные лимфатические узлы [102, 108, 130-133]. В серии из 3000 пациентов с раком молочной железы с метастазами в мозг [134] статус TN был самым сильным фактором риска рецидива мозга. Эти наблюдения и разница в корреляции статуса патологического размера опухоли / лимфатических узлов между базальным и просветным подтипами предполагают разные пути метастазирования.

Хотя расхождения, представленные в исследованиях относительно прогноза и ответа на химиотерапию, могут отражать различия в лечении и популяциях, они могут также отражать гетерогенность базальных раковых опухолей молочной железы. Не все пациенты имеют неблагоприятный клинический результат. На сегодняшний день надежная идентификация пациентов с базальным раком молочной железы с хорошим или плохим прогнозом затруднена и основана только на использовании гистолинических особенностей, которые далеки от оптимальности [135-137]. Но эти данные прогностических исследований до сих пор касались базальных опухолей, определенных только с использованием определения TN. Мы [39] и другие [30, 129] показали, что базальный подтип был связан с плохой выживаемостью у женщин с раком TN. Объединенный анализ [138] показал, что семь испытуемых прогностических мультигенных сигнатур экспрессии [69, 139-145] очень хорошо выполнялись в подгруппе ER + / ERBB2 (вероятно, потому, что все они измеряют пролиферацию, основной фактор прогноза в этой популяции), но были вовсе не информативными для подгруппы TN. В этой подгруппе основным прогностическим фактором был модуль иммунного ответа, выражение которого связано с лучшей выживаемостью. Аналогичные результаты наблюдались в редких исследованиях, посвященных ER-опухолям [146-150], которые на самом деле для трех из них включали базальные и ERBB2 + опухоли. В двух исследованиях, посвященных базальным опухолям, мы подтвердили благоприятный прогностический эффект активации цитотоксических опухолеинфильтративных лимфоцитов [151, 152].

Мало данных о связи базального подтипа со скоростью локально-регионального рецидива. Некоторые группы сообщили об отсутствии различий с другими подтипами (определение IHC) [98, 153]. Но многие другие продемонстрировали повышенный риск локальных и / или региональных рецидивов после грудной консервации [114, 127, 154, 155], а после мастэктомии с лучевой терапией и без нее, предполагая, что TN рак молочной железы не приносит лучевой терапии после мастэктомия [156].

Частая тройная отрицательность базальных опухолей молочной железы не делает их кандидатами на терапию гормонами и анти-ERBB2 терапией, и до сих пор химиотерапия представляла собой единственное доступное системное лечение. Однако последние сведения о патогенезе этих опухолей переводится в разработку новых терапевтических стратегий, направленных на молекулярные изменения (рис.4). В настоящее время проводятся клинические испытания, что, несомненно, будет способствовать расширению нашего терапевтического арсенала в ближайшем будущем. Мы представляем здесь несколько перспективных направлений исследований (более подробные обзоры см. В [157, 158]).

Первые стратегии используют дефект в двухцепочечных механизмах восстановления разрывов ДНК. Что касается химиотерапии, то этот дефект должен придать чувствительность к определенным лекарственным средствам [63, 159], в частности, к разрушающим ДНК агентам, таким как соединения платины [160], митомицин-С [161], антрациклины, этопозид и блеомицин. На сегодняшний день несколько клинических данных, если они есть, поддерживают эти наблюдения in vitro. Для солей платины в двух неоадъювантных исследованиях однокомпонентного цисплатина сообщалось о высоких показателях pCR: 90% в серии из 10 пациентов с BRATA1-мутантным TN [162] и 22% в группе 28 TN пациентов, не выбранных для мутации BRCA статус [163], что еще более усиливает гипотезу о том, что среди пациентов с TN пациентов с BRCA1-дефицитной опухолью, такой как базальные опухоли, очень чувствительны к платине [28]. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании, которое показало, что такие опухоли более чувствительны к соединениям платины, чем к неплатиновым режимам [164]. В предварительно обработанной метастатической обстановке в двух исследованиях сообщалось о клинических ответах на 17% и 30% после соответственно карбоплатина плюс цетуксимаба [165] и карбоплатина плюс иринотекана [166]. Требуются более крупные и сравнительные серии, и в настоящее время проводятся несколько клинических испытаний с солями платины, такими как исследование CALGB 40603, рандомизированное нео-адъювантное исследование размером 2 × 2, которое планирует зарегистрировать 362 пациентов с TN (NCT00861705). Другой перспективный алкилирующий агент трассирован в [167]. В настоящее время оценивается несколько других лекарств, таких как таксаны, гемцитабин и метрономическая химиотерапия.

Другим способом использования дефекта восстановления ДНК является использование ингибиторов поли (ADP-рибоза) полимеразы (PARP1). Этот фермент имеет решающее значение при восстановлении основы одноцепочечных разрывов ДНК. В его отсутствие однонитевые разрывы вырождаются до двухцепочечных разрывов, которые не восстанавливаются, если BRCA1 недостаточен [168]. Несколько ингибиторов PARP1 (iniparib, olaparib и veliparib), один (как агент, вызывающий синтетическую летальность) или в сочетании с химиотерапией (как химиопотенцирующий агент), находятся в клиническом развитии у пациентов с TN или BRCA1-ассоциированным раком молочной железы. Перспективные результаты были первоначально сообщены с iniparib (BSI-201) и olaparib. Изучение фазы II орального олапариба у пациентов с предварительной метастатической мутацией BRCA (57% было TN) показало 41% -ный ответ с дозой 400 мг [169]. В исследовании II фазы у 123 пациентов с метастатическим TN [170] комбинация внутривенного iniparib и химиотерапии (карбоплатин-гемцитабин) улучшала показатели ответа (от 16 до 48%) и клинической пользы (от 21 до 62%), так как а также выживаемость без прогрессирования (PFS: медиана: 3,6 месяца до 5,9) и общая выживаемость (медиана: от 7,7 месяцев до 12,3) по сравнению с одной только химиотерапией. Однако эти результаты не удержались в следующем исследовании III фазы, в котором было зарегистрировано 519 патентов TN, предварительно обработанных двумя или менее метастатическими режимами [171]. Все пациенты получали гемцитабин и карбоплатин и были рандомизированы на iniparib или плацебо. Одномесячное улучшение PFS (медиана: от 4,1 до 5,1 месяцев) с iniparib и увеличение менее одного месяца в ОС (медиана: от 11,1 до 11,8 месяцев) не соответствовали заданному определению статистической значимости. Исследовательский анализ показал, что пациенты, которые получали iniparib в качестве терапии второй или третьей линии, возможно, выиграли от лечения. Другой ингибитор PARP, veliparib, данный в сочетании с темозоломидом в исследовании II фазы у пациентов с метастатическим раком молочной железы, показал, что ответы были ограничены Связанные с BRCA случаи [172], что также указывает на необходимость надлежащего отбора пациентов. Устойчивость к ингибиторам PARP наблюдалась in vitro за счет восстановления функциональной изоформы BRCA2 в результате делеции гена [173].

Читайте также:  Андрогенозависимая карцинома молочной железы у мужчин

Ангиогенные агенты подвергаются оценке при раковых опухолях TN. В исследовании ECOG 2100, в котором сравнивался еженедельный паклитаксел с бевацизумабом и без него, моноклональное антитело, направленное против VEGF, пациенты TN получали от бевацизумаба столько же, сколько в среднем [174]. В исследовании неоадъювантной фазы II бевацизумаб, связанный с цисплатином, приводил к 37% -ным патологическим ответам [175]. В исследовании фазы II ингибитор VEGFR мультикиназы, сунитиниб, данный как один агент в метастатических пациентах с антрациклином и метанатином с таксаном, дал 15% -ную долю ответа в подгруппе TN, немного превышающую 11% -ную норму, наблюдаемую во всей популяции [ 176]. В двух исследованиях, посвященных оценке сорефениба в метастатической обстановке, были даны противоречивые результаты в отношении пользы в подгруппе TN [177, 178]. На сегодняшний день остается неясным, является ли TN / базальный рак молочной железы более чувствительным, чем другие, к антиангиогенным препаратам. Бевацизумаб тестируется в неоадъювантном исследовании CALGB 40603, которое включает в себя вторую рандомизацию (без против наркотиков) в каждой группе химиотерапии.

Несколько других потенциальных мишеней для опухолей TN вовлечены в пути передачи сигналов. EGFR часто сверхэкспрессируется при базальном раке молочной железы [29], и ингибиторы EGFR находятся на стадии оценки. В завершенном исследовании TBCRC 001 цетуксимаб, моноклональное антитело, направленное против EGFR, вводили отдельно и в сочетании с карбоплатином в предварительно обработанных метастатических пациентах TN [165]. Частота ответа была скромной (17%) с комбинацией; он был еще ниже (6%) только с цетуксимабом, но предложил некоторую активность у отдельных пациентов. Интересно, что, когда можно было провести последовательные биопсии опухолей, была достигнута идеальная корреляция между клинической выгодой и демонстрацией дезактивации пути EGFR (наблюдается в 25% случаев). Еще одно завершенное исследование фазы II сравнивало иринотекан плюс карбоплатин против против цетуксимаба [166]: частота ответа была выше с антителом (49 против 30%), но PFS была аналогичной. Высокая частота отказов с ингибиторами EGFR относительно частой избыточной экспрессии может быть связана с отсутствием активации пути (амплификация гена EGFR редка) или существование альтернативных путей активации, таких как часто наблюдаемая инактивация PTEN и активация AKT при TN рака молочной железы. Несколько других ингибиторов EGFR оцениваются у пациентов с TN, таких как эрлотиниб и панитумумаб.

Другие ингибиторы трансдукции сигнала в процессе разработки нацелены на вторых мессенджеров. Примеры включают everolimus, ингибитор мишеней рапамицина (mTOR) млекопитающих и дазатиниб, который ингибирует киназы семейства ABL и SRC. Действительно, частая активация mTOR, наблюдаемая при TN рака молочной железы, и тот факт, что активация mTOR была связана с резистентностью к цисплатину, которую можно преодолеть с помощью ингибиторов mTOR [179], утверждают о продолжающемся развитии everolimus при раке молочной железы TN в одиночку и в сочетании с режимом на основе цисплатина. Что касается дазатиниба, то доклинические данные показали, что базальные линии рака молочной железы особенно чувствительны к этому ингибитору [180, 181]. В исследовании II фазы однофакторного дазатиниба у пациентов с предварительно метастатическими TN пациентов частота ответа была низкой (4,7%) с медианой PFS в 8,3 недели [182].

Другие примеры потенциальных терапевтических целей, сверхэкспрессированных при базальном раке молочной железы, включают в себя путь NFkB, рецептор тирозинкиназы MET или хемокиновый рецептор CXCR4 и его лиганд CXCL12 / SDF1. Наконец, благоприятное прогностическое влияние активации лимфоцитов при базальном раке молочной железы и выявление новых антигенов свидетельствуют о том, что стратегии, направленные на стимулирование иммунной системы, должны быть проверены. Идентификация белковых сетей и путей, которые контролируют стволовые клетки рака молочной железы, также должна помочь в разработке новых лекарств.

Большинство испытаний продолжаются, и многие другие вскоре будут активированы в метастатических, неоадъювантных и также адъювантных условиях. Учитывая результаты первых завершенных испытаний, необходимо соблюдать осторожность при интерпретации результатов и выборе пациентов в будущих исследованиях по крайней мере по двум причинам. Во-первых, начальные исследования не были направлены конкретно на TN рака молочной железы, но на всех раках молочной железы, что вызвало проблему незапланированных анализов подмножества, которые часто не имеют статистической силы для выявления значительных различий. Во-вторых, критерии включения теоретических базальных опухолей, которые используют несовершенное определение TN, фактически привели к регистрации базальных и небазальных опухолей, очень различных на гистоклиническом уровне, но также и для экспрессии РНК теоретической терапевтической мишени [22 ]. В идеале, разработка сопутствующего молекулярного теста для лучшего выбора пациентов должна быть связана с тем, чтобы лучше понять воздействие препарата. В этом контексте необходимо будет провести ретроспективную оценку базальных маркеров и поиск сопутствующих маркеров, в частности, в негативных или незначительных испытаниях, чтобы попытаться зафиксировать положительное влияние на базальную популяцию или маркерно-позитивное подмножество, при условии, что образцы тканей были собраны проспективно.

Геномика изменила наш взгляд на рак молочной железы, который в настоящее время рассматривается как группа молекулярно различных заболеваний. Базальный подтип представляет собой сложный подтип с отличительными эпидемиологическими, гистоклиническими и молекулярными особенностями, с характерными закономерностями рецидива, плохим прогнозом, несмотря на относительную хемочувствительность, и никакой доступной целенаправленной терапии. В настоящее время для этого подтипа не существует обычной процедуры диагностики, и управление пациентами аналогично управлению другими подтипами в отношении профилактики, прогностической оценки и лечения. Детальная молекулярная характеристика базальных опухолей продолжается, как для лучшего понимания их различной биологии и клинических исходов, так и для определения конкретных диагностических, прогностических и терапевтических целей. Сегодня ни один цитотоксический или целевой агент еще не зарегистрирован специально у пациентов с ТН или базальным раком молочной железы, но несколько целевых препаратов находятся в стадии разработки, что может улучшить выживание пациентов.

Наша работа поддерживается Институтом Паоли-Кальметтес, Инсермом, Национальным институтом рака, Больничной клинической исследовательской программой и Национальной лигой рака (лейбл).

= Сравнительный геномный массив
гибридизация

= Исследование рака молочной железы Каролины

источник

Карцинома молочной железы — одно из названий рака, в это понятие включено большое число разных морфологических — клеточных вариантов злокачественного процесса, к которым применимы общие лечебные подходы. Ежегодно заболевание диагностируется у 65–65 тысяч россиянок, и вопреки сложившемуся мнению, это болезнь зрелых женщин — средний возраст больных чуть старше 61 года.

Скорость роста опухолевой ткани очень индивидуальна, но в среднем до объёма в кубический сантиметр опухоль может расти почти десятилетие. На протяжении своей жизни раковая опухоль постоянно изменяется, стремясь максимально защититься от лечебных «посягательств».

В процессе самосовершенствования злокачественные клетки синтезируют молекулы, облегчающие распространение метастазов, и приобретают новые способности по внедрению в окружающие ткани. Этот процесс называется «инвазия». Инвазия начинается с момента прорыва базальной мембраны, разделяющей эпителий от подлежащих тканей.

По степени внедрения в окружающие ткани карцинома молочной железы может быть:

  • Неинвазивной — это рак in situ, то есть на одном месте, когда клетки располагаются в поверхностном слое слизистой оболочки, но не внедряются вглубь.
  • Микроинвазивной — внедрившиеся в глубину не более 1 мм, и это максимально, но уже случилось главное — пробита базальная мембрана, когда клеточная колония превысит 1 мм — это 1 стадия рака.
  • Инвазивной — раковые комплексы разрушили базальную мембрану слизистой и расползаются в окружающие ткани.

Инвазивная карцинома способна разрушать и метастазировать, карцинома in situ тоже растёт, но инвазия в другие ткани на этом этапе жизни невозможна. Неизвестно, способен ли рак «на месте» стать «настоящим» инвазивным, но такая возможность не исключается, как и одновременное или последовательное развитие в молочной железе неинвазивной и инвазивной опухоли.

  • Рак in situ может появиться в протоке или дольке железы, отсюда его разделение на внутрипротоковый и дольковый варианты, каждый имеет отличительные особенности и лечатся они неодинаково.
  • Рак in situ не обязательно микроскопический, иногда встречаются узлы по несколько сантиметров в диаметре, а некоторые опухоли имеют обещающую много неприятностей агрессивность. Недавно открылась и способность неинвазивной карциномы к формированию метастазов, правда, чрезвычайно редко — в 1–3% случаев.

Внутрипротоковый или дуктальный рак in situ в специальной литературе обозначается аббревиатурой DCIS. В каждом третьем случае он развивается сразу в нескольких очагах — мультицентрично. Такая форма не опасна для жизни, хоть выделяют высоко агрессивный вид — низкодифференцированная in situ через несколько лет существования без лечения вполне может обрести способности к инвазии в окружающие ткани.

Как правило, DCIS проявляется симптомами — кровянистыми выделениями из соска, есть специальный термин — «кровоточащая молочная железа», отражающий её основной, но не обязательный клинический признак. Могут беспокоить боли и припухлость. При размере больше сантиметра DCIS можно прощупать. При маммографии патологию визуализируют по глыбкам кальция и уплотнению тканей.

Лечение серьёзное, как при «настоящем» инвазивном раке, то есть обязательна операция. Возможна и небольшая резекция, и удаление сектора — лампэктомия, и полное удаление — мастэктомия. Во время хирургического вмешательства лимфатические узлы должны обследоваться на наличие раковых эмболов. Главная неприятность — 30% вероятность рецидива, поэтому небольшая операция дополняется лучевой терапией, после мастэктомии облучение не требуется.

При наличии позитивных рецепторов половых гормонов возможна профилактическая гормональная терапия, поскольку вероятность развития в будущем «обычного» рака у таких женщин выше. Гормональная терапия, как предполагают, снижает эту возможность.

Прогноз очень благоприятный, этот вид ракового поражения не угрожает женщине смертью.

Дольковая или лобулярная карцинома in situ (LCIS) возникает уже не в протоке, а в железистой дольке, из которых состоит молочная железа. У половины женщин атипические новообразования одновременно возникают в нескольких дольках, в каждом третьем случае — в обеих железах. Это заболевание молодых женщин, большинство пациенток 45-летние.

LCIS чаще никак не проявляется, не прощупывается и плохо видна на маммограмме, потому что в её сосудах не откладывается кальций, что характерно для злокачественных процессов. До внедрения в практику МРТ молочных желез, дольковый in situ находили почти случайно, когда делали биопсию железы по поводу фиброзно-кистозной мастопатии или других заболеваний груди.

Лечение LCIS — операция секторальная резекция, но чаще прибегают к удалению всей груди, при очагах in situ с обеих сторон выполняют двухстороннюю подкожную мастэктомию. Вероятность последующего развития инвазивного рака у женщины на порядок выше, примечательно, что у 73% возникают не дольковые, а протоковые раки и не обязательно в той же груди.

Раковые комплексы находят в лимфоузлах у 1–2% женщин, поэтому во время операции анализируется состояние «сигнального» лимфоузла, если он поражён — удаляют весь коллектор. При чувствительности к гормонам не исключена гормональная терапия, преимущественно для возможности развития инвазивного рака.

Подавляющее большинство злокачественных процессов в молочной железе относится к инвазивному раку, то есть обладающему способностями к распространению вглубь тканей и в крови и лимфе по всему организму, обычно их называют инфильтрирующим раком. Выделяются почти два десятка клеточных вариантов: железистый, медуллярный, тубулярный, аденокистозный и прочие. Нередко невозможно разобрать клеточную структуру, что обозначают как неклассифицированная карцинома, она же неспецифическая, скирозный рак и ещё несколько названий.

Морфологическая классификация громоздка, из практических соображений все гистологические типы разделяют по чувствительности к лечению, а конкретно — реагирующие на гормональные препараты или не чувствительные к ним. Так медуллярный тип устойчив к гормональным препаратам, а криброзный наоборот.

В клинике часто используется классификация с выделением узловой формы и воспалительной или маститоподобной, она же инфильтративно-отёчная, при которой изначально сомнительна возможность радикальной операции, поэтому на первом этапе проводится химиотерапия.

Злокачественный процесс возникает либо в дольке, либо в протоке, в части случаев при микроскопии это удаётся установить, тогда в гистологическом анализе указывается внутрипротоковая/дуктальная или лобулярная/дольковая инфильтрирующая карцинома.

Большее значение для прогноза и выбора лечения имеет степень дифференциации раковых клеток, то есть их агрессивность.

Известно, чем больше раковые клетки отличаются по своему строению от нормальной клетки молочной железы, тем агрессивнее их поведение.

Очень похожие на нормальную ткань злокачественные новообразования называют высокодифференцированными и обозначают их литерой «G1», соответственно низкодифференцированный тип — «G3», а промежуточный — умеренно дифференцированный «G2». Совсем утратившую структурную и функциональную связь с нормальной тканью обозначают как недифференцированная опухоль и литерой «G4», а невозможность определения — «Gх».

Каждый клиницист знает, что протоковая инвазивная карцинома G3 или инфильтрирующая дольковая карцинома G4 обещают быструю прогрессию процесса при высокой чувствительности к лекарствам и скором формировании устойчивости к ним, поэтому целесообразна активная химиотерапия. Пациентки с G1 или G2 имеют лучший прогноз после операции и вероятна хорошая реакция на гормональное воздействие.

Совершенствование лечебных подходов и новые лекарственные препараты изменяют запросы к морфологическому исследованию, так в последнее десятилетие выбор лечебной тактики ориентирован на биологический подтип рака, учитывающий дифференцировку, ген изначальной устойчивости к лекарствам HER2, гормональные рецепторы и другие клеточные прогностические маркёры, выделяя: А и В люминальные, нелюминальный и базальноподобный типы. Для оптимального подбора химиотерапии опухоль подвергают анализу на 21 ген.

Не исключено, что через некоторое время будут найдены дополнительные и более важные маркеры ответа на лечение, сегодня главное, чтобы специалисты онкологической клиники были в курсе инноваций и имели весь спектр лекарственных средств для проведения оптимальной и индивидуальной терапии рака молочной железы.

источник