Меню Рубрики

Диссеминированная карцинома молочной железы

«Результаты УЗИ молочных желез выявили образование, подозрительное на онкологию», «результаты маммографии не позволяют однозначно исключить наличие злокачественного образования», «биопсия показала наличие раковых изменений в молочной железе и требуется расширенное обследование». Это лишь немногие из самых страшных слов, которые женщина может услышать от своего врача.

Рак груди развивается так же, как и любая другая злокачественная опухоль в организме. Одна или несколько клеток железистой ткани в результате произошедшей в них мутации начинают аномально быстро делиться. Из них образуется опухоль, способная прорастать в соседние ткани и создавать вторичные опухолевые очаги — метастазы.

Мутации, которые приводят к РМЖ, бывают наследственными и приобретенными .

Распространенными наследственными генетическими причинами рака молочной железы становятся мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Носительницы мутации BRCA1 имеют риск заболеть раком молочной железы 55–65%, а носительницы BRCA2 — 45%. Такие генетические дефекты передаются по наследству от родителей детям, они становятся причиной рака молочной железы примерно в 15% случаев.

Намного чаще опухоль возникает из-за приобретенных мутаций: они возникают в клетках молочной железы и не передаются по наследству. Например, в 20% случаев увеличено количество копий гена, кодирующего HER2 — белок-рецептор, который находится на поверхности клеток и стимулирует их размножение.

«Молекулярно-генетический портрет» опухоли имеет важное значение при выборе оптимального лечения.

Злокачественные опухоли груди делятся на два типа: протоковые и железистые. Протоковый рак молочной железы встречается более часто. Он может быть внутриэпителиальным (in situ) и инвазивным. У внутриклеточного протокового рака молочной железы более благоприятный прогноз, он редко дает метастазы и излечивается в 98% случаев. Инвазивный же вариант опухоли склонен к бесконтрольному росту и генерализации процесса.

Железистый рак молочной железы может быть дольковым (инвазивная лобулярная карцинома) или произрастать из других клеток железистой ткани. Для долькового рака нередко характерен мультицентричный рост. Скорость увеличения в размерах и сроки метастазирования форм узлового рака груди зависят от степени дифференцировки опухоли.

К сожалению, полной информации о причинах возникновения рака молочной железы у ученых пока нет. Существует список факторов риска, влияющих на вероятность появления опухоли, однако у некоторых болезнь диагностируют при отсутствии этих факторов, другие же остаются здоровыми при наличии сразу многих из них. Тем не менее, ученые все же связывают развитие рака груди с определенными обстоятельствами, наиболее часто предваряющими его появление. К ним относятся:

  • Возраст. Большинство случаев РМЖ приходятся на женщин в возрасте 55 лет и старше.
  • Наследственность. Если РМЖ диагностирован у кого-то из близких родственников, риск повышается вдвое.
  • Рак молочной железы в анамнезе.
  • Повышенная плотность ткани молочной железы по результатам маммографии.
  • Некоторые доброкачественные новообразования в молочной железе.
  • Раннее начало менструаций — до 12 лет.
  • Поздняя менопауза — после 55 лет.
  • Отсутствие детей или поздние (после 35 лет) первые роды.
  • Воздействие радиации, например, в ходе лучевой терапии, проводимой для лечения другого типа рака.
  • Курение и злоупотребление алкоголем. Если женщина ежедневно потребляет 28–42 г этилового спирта, ее риски повышаются на 20%.
  • Лишний вес и низкая физическая активность.
  • Использование гормональных препаратов: оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия в постменопаузе.
  • Травмы молочных желез.
  • Сахарный диабет.
  • Работа по графику с ночными сменами.

На ранних стадиях рак молочной железы, как правило, никак клинически не проявляется. Чаще всего опухоль обнаруживается самими больными или выявляется случайно при проведении профилактических исследований.

Пациентки обычно жалуются на наличие пальпируемого образования, выделения из соска. Боль является редким симптомом рака грудной железы, однако болевой синдром может выйти на первый план на этапе генерализации процесса, в особенности при распространении метастазов в кости.

Довольно часто выявляются такие признаки рака груди, как появление асимметрии вследствие изменения размеров пораженной железы. Уменьшение, смещение кверху, деформация и сморщивание молочной железы может наблюдаться при скиррозной (фиброзной) форме опухоли. Напротив, увеличивается грудь на стороне поражения при быстром росте образования или из-за отека, который формируется по причине нарушенного оттока лимфы.

При распространении новообразования в подкожную клетчатку могут наблюдаться изменения кожи. При этом выявляются следующие симптомы рака молочной железы:

  • «Площадка» — происходит уплощение кожи над опухолью, образовать в данном месте кожную складку невозможно.
  • «Умбиликация» — кожа над местом поражения сморщена и втянута.
  • «Лимонная корка» — характерный вид грудной железы вследствие лимфостаза.

Иногда, при распространении опухоли на поверхность кожи могут наблюдаться такие признаки рака груди, как покраснение и изъязвление. Наличие этих симптомов говорит о запущенности процесса.

Изменения соска тоже могут определяться, но только на поздних стадиях. При этом имеют место такие симптомы рака грудной железы, как:

  • Симптом Форга — на стороне поражения сосок находится выше, чем на здоровой стороне.
  • Симптом Краузе — сосок утолщен, складки ареолы заметно выражены.

Такой признак рака молочной железы, как патологические выделения, является довольно редким, но в ряде случаев может быть единственным симптомом, который выявляется при осмотре. Часто выделения носят кровянистый характер, реже встречаются серозные и гнойные.

Также были выделены особые формы рака груди, которые проявляются типичной симптоматикой. К ним относятся:

  • Отечно-инфильтративная форма, для которой характерно увеличение и отечность железы, мраморный цвет кожи, выраженная гиперемия.
  • Маститоподобная. Данный вид рака груди проявляется уплотнением пораженной груди, повышением температуры тела.
  • Рожистоподобная форма, при которой на коже выявляются очаги (иногда появляются изъязвления), которые внешне напоминают рожистое воспаление.
  • Панцирная форма характеризуется наличием множественных узлов, за счет которых происходит сморщивание и деформация железы.
  • Рак Педжета — поражает сосок и ареолу. Признаками онкологии грудной железы при данной разновидности заболевания являются: утолщение соска, изменение кожи в виде покраснения и уплотнения, образование корок и чешуек.

Иногда люди, интересуясь по каким признакам можно распознать наличие опухоли молочной железы, по ошибке ищут симптомы рака грудины. Данное название является неверным, так как грудина является центральной плоской костью грудной клетки и даже при метастазировании злокачественного образования груди практически никогда не поражается.

Самостоятельно проверять грудь на наличие узелков или каких-либо других изменений стоит раз в месяц, по окончании менструации. Домашнюю диагностику удобнее всего проводить, принимая ванну или находясь под душем. О любых изменениях, которые удалось обнаружить, стоит как можно быстрее рассказать врачу.

Порядок проведения самообследования молочных желез:

  • Разденьтесь выше пояса и встаньте перед зеркалом.
  • Поднимите руки вверх и заведите их за голову. Внимательно осмотрите грудь. Повернитесь правым, левым боком.
  • Ощупайте молочные железы в положении стоя сложенными указательным, средним и безымянным пальцем. Начинайте с верхней наружной части груди и двигайтесь по часовой стрелке.
  • Сожмите сосок двумя пальцами. Проверьте, выделяется ли из него что-нибудь.
  • Снова ощупайте молочные железы — теперь в положении лежа.

70% случаев рака молочной железы выявляются пациентами самостоятельно в результате самообследования груди.

Диагностика рака молочной железы начинается с беседы. На этом этапе для врача важно оценить жалобы женщины и выяснить, встречались ли случаи рака молочной железы в её семье, если да — насколько часто. Это помогает заподозрить наследственную форму рака, связанную с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, NBS1, CHECK, TP53.

Далее врач осматривает, ощупывает молочные железы, проверяет, нет ли в них узлов и уплотнений, не увеличены ли лимфатические узлы в подмышечной, надключичной и подключичной областях.

После осмотра врач может направить женщину на маммографию — рентгенографию молочной железы. Показаниями к этому исследованию являются: уплотнения в молочной железе, изменения со стороны кожи, выделение крови из соска, а также любые другие симптомы, которые могут указывать на злокачественную опухоль. Также для диагностики рака молочной железы назначают ультразвуковое исследование. Маммография и УЗИ являются взаимодополняющими методами, каждый из них имеет свои преимущества:

Маммография

УЗИ молочных желез

Позволяет обнаружить патологические изменения за 1,5–2 года до появления симптомов.

При кровянистых выделениях из соска можно провести дуктографию — рентгенографию с контрастированием молочных протоков. Это помогает получить дополнительную полезную информацию.

Высокая чувствительность — точная диагностика до 90% случаев рака.

Возможность обнаружить микрокальцинаты до 0,5 мм.

Безопасность — нет воздействия на организм рентгеновскими лучами.

Хорошо подходит при высокой плотности ткани молочной железы, у молодых женщин (до 35–45 лет).

Позволяет отличать кисты (полости с жидкостью) от плотных опухолей.

Позволяет оценить состояние регионарных лимфатических узлов.

Хорошо подходит для контроля положения иглы во время биопсии.

Магнитно-резонансная томография — высокоинформативный метод диагностики злокачественных опухолей молочной железы. Ее применяют при лобулярном раке, когда неинформативны маммография и УЗИ, а также для оценки размеров и расположения опухоли, что помогает определиться с тактикой хирургического лечения. МРТ может применяться для скрининга у женщин-носительниц аномальных генов, связанных с повышенным риском рака молочной железы, при отягощенном семейном анамнезе.

  • Нужно обязательно исследовать выделения из соска — в них могут быть обнаружены опухолевые клетки.
  • При тонкоигольной биопсии в опухоль вводят иглу под контролем УЗИ или маммографии.
  • Во время трепанобиопсии (CORE-биопсии) используют специальный инструмент, напоминающий толстую полую иглу. Он позволяет получить больше количество ткани и более детально ее исследовать.
  • При биопсии «пистолет-игла» иглу вводят точно в нужное место с помощью специального пистолета.
  • Стереотаксическая вакуум-биопсия практически так же точна, как биопсия опухоли во время хирургического вмешательства, но ее можно выполнить под местной анестезией, не прибегая к общему наркозу. Процедуру проводят с помощью пистолета Bard Magnum и вакуум-аппарата.
  • Эксцизионная биопсия проводится во время хирургического вмешательства. На исследование отправляют всю опухоль.
  • Сентинель-биопсия — исследование сторожевого лимфатического узла во время операции. Оно помогает разобраться, распространилась ли опухоль в регионарные лимфатические узлы, и стоит ли их удалять.

О роли биопсии в диагностике рака молочной железы рассказывает врач Европейской клиники Портной С.М.:

В лаборатории проводят цитологическое и гистологическое исследование, то есть оценивают строение отдельных клеток и ткани. В настоящее время доступны молекулярно-генетические исследования: они помогают выявить мутации, за счет которых произошло злокачественное перерождение, и подобрать оптимальную противоопухолевую терапию.

Биопсия позволяет выяснить, является ли опухоль злокачественной, а также определить ее тип и стадию. Кроме того, исследование биопсийного материала дает ответ на вопрос, является ли опухоль гормонозависимой , что также влияет на схему лечения.

После того как рак диагностирован, важно определить его стадию и понять, насколько сильно он распространился в организме. Для этого применяют следующие исследования:

  • УЗИ и биопсию лимфатических узлов.
  • Компьютерную томографию и МРТ — они помогают оценить размеры, расположение опухоли, очаги в других органах.
  • Метастазы в печени диагностируют с помощью УЗИ.
  • Очаги в легких и костях помогает выявить рентгенография.
  • ПЭТ-сканирование — современный «золотой стандарт» диагностики метастазов злокачественных опухолей.

Стадирование при раке молочной железы опирается на общепринятую систему TNM. Буква T в этой аббревиатуре обозначает размер первичной опухоли:

  • Tis — «рак на месте», который находится в клетках, выстилающих молочные протоки или дольки, и не вторгается в соседние ткани. Это может быть дольковая, протоковая карцинома или рак Педжета.
  • T1 — диаметр опухоли в наибольшем измерении составляет менее 2 см.
  • T2 — 2–5 см.
  • T3 — более 5 см.
  • T4 — опухоль, которая проросла в стенку грудной клетки, кожу, или воспалительный рак.

Буквой N обозначают наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. N0 — очаги в лимфатических узлах отсутствуют. N1, N2 и N3 — поражение разного количества лимфатических узлов.

Буква M обозначает наличие отдаленных метастазов. Рядом с ней может быть указана одна из двух цифр: M0 — нет отдаленных метастазов, M1 — отдаленные метастазы имеются.

В зависимости от значений T, N и M, выделяют пять основных стадий рака молочной железы (внутри некоторых из них есть подстадии):

  • Стадия 0: рак на месте.
  • Стадия I: опухоль в молочной железе диаметром до 2 см.
  • Стадия II: опухоль в молочной железе диаметром до 5 см и более, могут быть метастазы в подмышечных лимфоузлах на стороне поражения.
  • Стадия III: опухоль в молочной железе до 5 см и более, может прорастать в грудную стенку или в кожу, имеются очаги в регионарных лимфатических узлах.
  • Стадия IV: опухоль может быть любых размеров, не имеет значения, поражены ли регионарные лимфоузлы. Если обнаруживают отдаленные метастазы, всегда диагностируют рак четвертой стадии.

Стратегия лечения рака молочной железы должна подбираться индивидуально для каждой пациентки с учетом таких факторов, как тип опухоли, стадия, чувствительность новообразования к гормональной терапии. Берется во внимание и общее состояние больной. Если опухоль обнаружена на ранних стадиях и выбрана правильная тактика ведения пациентки, то шанс полностью вылечить рак груди является весьма высоким.

Оперативный метод является доминирующим в лечении рака молочной железы. При раннем выявлении опухоли возможно проведение органосохраняющей операции — секторальной резекции. Выполнение такого вмешательства сопровождается повышенным риском местного рецидивирования, в связи с чем его комбинируют с другими методами, например, лучевой терапией.

На более поздних стадиях рак груди лечится с применением мастэктомии — удаления всей молочной железы вместе с ближайшими лимфатическими узлами. Врач также может принять решение об удалении второй молочной железы, если велик риск развития и в ней злокачественной опухоли.

Чтобы разобраться, распространились ли раковые клетки в лимфатические узлы, и определиться с объемом хирургического вмешательства, может быть проведена сентинель-биопсия, или биопсия сторожевого лимфоузла. Во время операции в опухоль вводят радиофармпрепарат или флуоресцентный краситель — это помогает визуализировать лимфоузел, который первым принимает лимфу от ткани молочной железы. Его удаляют и проводят гистологическое исследование. Если в сторожевом лимфоузле не обнаруживают опухолевых клеток, можно ограничиться удалением очага в молочной железе. В противном случае показано иссечение регионарных лимфоузлов.

Читайте также:  Лечебный патоморфоз 4 степени карцинома молочной железы

С целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов оперативного вмешательства при раке молочной железы, в качестве вспомогательного метода используется лучевая терапия. Она может применяться в предоперационном периоде для уменьшения степени злокачественности опухоли, повреждения и регрессии микрометастазов. Однако чаще к лучевой терапии прибегают после операции, когда необходимо уничтожить раковые клетки, которые могли остаться в организме.

Для лечения рака груди применяются химиопрепараты до или после хирургического вмешательства с целью полного излечения больной, для продления жизни и улучшения ее качества, либо для уменьшения объема операции. Каждый из химиотерапевтических препаратов оказывает действие только на клетки в определенной фазе клеточного цикла. Поэтому наиболее эффективно назначение полихимиотерапии — сочетания нескольких лекарственных средств, которые имеют разную эффективность и механизм действия.

В Европейской клинике для лечения рака молочной железы применяются наиболее современные, оригинальные европейские и американские химиопрепараты. У нас есть возможность составить «молекулярный отпечаток» опухоли, подобрать на основании его анализа наиболее эффективные и безопасные комбинации лекарств.

Злокачественная опухоль молочной железы признается гормоночувствительной, если более 10% клеток в ее составе имеют рецепторы к эстрогену или прогестерону. В этом случае лечить рак груди следует с использованием гормональной терапии. Чем больше опухоль имеет гормональных рецепторов, чем эффективнее будет такое лечение.

В состав этого вида терапии входят несколько методов, которые останавливают выработку гормонов и блокируют их поступление к новообразованию. На сегодняшний день все шире используются препараты из группы нестероидных антигормонов, которые воздействуют только на опухоль и не затрагивают механизмы гормонообразования во всем организме. Терапия гормональными препаратами назначается как в послеоперационном периоде с целью снижения риска рецидивирования, так и в качестве самостоятельного лечения неоперабельных опухолей молочной железы для контроля над их ростом.

Для лечения рака молочной железы применяют также таргетную терапию — препараты, направленные против определенных молекул-мишеней в опухолевых клетках и минимально воздействующие на здоровые клетки организма. Таргетную терапию используют либо отдельно, либо в комбинации с другими методами лечения — в зависимости от того, какая схема лучше всего подойдет пациенту.

  • На II стадии — 93%.
  • На III стадии — 72%.
  • На IV стадии — 22%.

Максимальная эффективность противоопухолевого лечения достигается только в том случае, если оно проводится в соответствии с международными протоколами, при этом учитываются индивидуальные особенности каждого пациента. Именно так назначают лечение онкологи Европейской клиники.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Читайте также:  Лечение карциномы молочной железы в израиле

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

Р.В. Орлова
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Лечение больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ) представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это, прежде всего связано с:

неоднородностью заболевания (биологическая, кинетическая и др.);
умеренной чувствительностью опухоли к химио- и гормонотерапии;
отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным противоопухолевым препаратам.
Многолетний опыт крупнейших мировых онкологических центров, достижения в клинической онкологии последних десятилетий, синтез противоопухолевых препаратов с принципиально новыми механизмами действия привели к несомненному прогрессу в лечении диссеминированного РМЖ.. Однако, как показали последние исследования, совершенствование лекарственного лечения не сопровождается снижением смертности в популяции от этой патологии. Средняя продолжительность жизни пациенток с момента выявления метастазов по-прежнему не превышает 3-х лет, при этом более 5 лет живут 25-30%, более 10 лет — 10% больных. Медиана выживаемости больных, получавших самое современное лечение, только на 3-4 месяца больше, чем у не леченных больных (1). Т.о. можно констатировать, что в настоящее время РМЖ на стадии клинической диссеминации остаётся неизлечимым заболеванием. Это означает, что у больной рано или поздно возникнут клинические проявления прогрессирования опухоли, которые, в конце концов, станут причиной её смерти.

Концепция неизлечимости диссеминированного РМЖ в настоящее время определяет выбор тактики лечения этого заболевания, основной целью которого являются максимальное продление жизни и облегчение симптомов болезни. В связи с этим лечение должно быть:

своевременным;
рациональным;
последовательным;
адекватным;
перспективным;
этапным;
комплексным.
Принцип своевременности определяет оптимальное время начала лечения. Когда нужно начинать лечить диссеминированный РМЖ? Нужно ли ожидать клинического проявления метастазов или начинать лечение сразу после их выявления на доклинической стадии (например, случайно при плановом обследовании)?

С одной стороны, очевидно, что лечебные методы эффективнее при небольших размерах опухолевой массы в организме, и это диктует целесообразность раннего начала лечения. С другой стороны, хорошо известно, что раннее выявление метастазов не приводит к увеличению общей выживаемости больных (4). Поэтому некоторые специалисты не рекомендуют проведение частых диагностических тестов для выявления метастазов (так называемое, диспансерное наблюдение) до тех пор, пока они не станут клинически очевидными.

Вопрос о целесообразности начала лечения до настоящего времени окончательно не решён. С нашей точки зрения, лечение диссеминированного РМЖ необходимо начинать после получения объективных данных, подтверждающих наличие метастазов (физикальные, рентгенологические, ультразвуковые и др.), даже при отсутствии клинических симптомов. Наличие только жалоб пациентки без объективного подтверждения прогрессирования опухоли не может быть основанием для начала противоопухолевой терапии.

Рациональность лечения предполагает сбалансированность используемого метода, например лекарственного, с точки зрения ожидаемой эффективности и токсичности. Например, вряд ли целесообразно больной, получавшей несколько линий химиотерапии без лечебного эффекта, планировать высокодозную химиотерапию с трансплантацией периферических стволовых клеток. Очевидно, что в этом случае ожидаемая эффективность лечения будет значительно ниже ожидаемой токсичности. Для реализации принципа рациональности необходимо учитывать:

характер опухолевого процесса;
спектр чувствительности опухоли к предлагаемому лечению;
общее состояние больной;
возраст;
ожидаемую продолжительность жизни;
сопутствующую патологию;
функциональные показатели органов (печени, почек, сердца);
эффективность и токсичность предшествующей терапии.
В практической деятельности при выборе противоопухолевого препарата целесообразно использовать следующие положения (4):

предпочтение отдаётся препаратам, вызывающим наибольшее число объективных лечебных эффектов (полный и частичный регресс);
при наличии нескольких препаратов, обладающих одинаковой эффективностью, предпочтение отдаётся наименее токсичным;
препарат должен использоваться в наиболее эффективной дозе и режиме.
Последнее положение напрямую связано с принципом адекватности лечения, который является одним из основополагающих положений современной химиотерапии — зависимости дозы и эффекта цитостатика. По данным V. DeVita (1997), редукция дозы препарата на 20% сопровождается снижением частоты лечебных эффектов на 50%. В связи с этим, несомненно, ошибочным является использование фиксированных доз цитостатиков. Дозу цитостатика следует определять индивидуально с учётом поверхности тела больной (мг/м2). Редукция дозы допустима только при:

высокой токсичности предыдущего цикла;
тяжёлом общем состоянии;
снижении гематологических показателей;
нарушении функции печени и почек.
Кроме того, расчётная доза препарата должна применяться с постоянным интервалом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать восстановление функции только наиболее чувствительных органов (в первую очередь, костного мозга).

Принцип последовательного лечения предполагает обоснование продолжительности конкретной линии противоопухолевой терапии. Это означает, что отмена проводимого лекарственного лечения и переход к другому возможны только в случае убедительных данных о неэффективности терапии или выраженной её токсичности. Нередкой ошибкой является частая, необоснованная отмена препаратов. При этом в течение короткого периода времени иногда меняются несколько линий терапии.

При проведении гормонотерапии следует учитывать, что она оказывает в основном цитостатическое действие и требует постоянного введения гормональных препаратов. Продолжительность этого вида лечения до первой оценки лечебного эффекта должна быть не менее 6-8 недель. Гормонотерапия проводится постоянно до прогрессирования опухоли (5).

При проведении химиотерапии лечебный эффект обычно проявляется через 7-14 недель. Это означает, что для оценки клинического эффекта необходимо проведение не менее 2-х циклов с интервалом 3-4 недели.

Вторым важным вопросом, связанным с этим принципом, является продолжительность химиотерапии. Для решения этого вопроса предлагается два подхода:

химиотерапия по одной схеме проводится до прогрессирования опухоли (в некоторых случаях 10-14 циклов и более);
проводится по одной схеме 4-8 циклов, но не менее 2 циклов после достижения максимального эффекта с последующим наблюдением за больной.
В обоих случаях показатели общей выживаемости одинаковы. Однако первый подход обеспечивает большую продолжительность периода до прогрессирования, хотя, несомненно, ухудшает качество жизни больных в связи с необходимостью постоянного проведения химиотерапии и нарастанием токсичности.

После завершения химиотерапии больную следует наблюдать, и последующее лечение необходимо начинать только при прогрессировании опухоли (нередко через 9-12 месяцев).

Следующим принципом является перспективность лечения, что предполагает планирование лечебных мероприятий с учётом постепенного прогрессирования процесса. Это означает, что, начиная I линию терапии, следует помнить, что рано или поздно, даже в случае высокой эффективности лечения, наступит прогрессирование опухоли, что потребует проведения последующих линий (II,III,IV). Нередко приходится наблюдать больных, которым сразу после выявления метастазов начинают интенсивное противоопухолевое лечение: одновременно назначаются химиотерапия и гормонотерапия или несколько вариантов гормонотерапии. Ошибочность такого подхода подтверждается тем, что интенсификация терапии с комбинированным использованием химиотерапии и гормонотерапии или комбинированием нескольких гормональных препаратов не приводит к существенным изменениям продолжительности лечебного эффекта и выживаемости больных (6).

Принцип этапного лечения предполагает последовательное использование нескольких линий терапии диссеминированного РМЖ. Это означает, что ни в коем случае нельзя ограничиваться одной линией лечения. Некоторые больные, у которых отсутствует лечебный эффект при проведении I линии терапии (например, доксорубицином), признаются инкурабельными и получают в дальнейшем только симптоматическое лечение. Между тем, у них с большой вероятностью можно получить удовлетворительный эффект при назначении других препаратов (2,3). Безусловно, вероятность достижения лечебного эффекта с назначением каждой последующей линии снижается. Однако не следует лишать больную шанса на продление жизни и/или улучшение её качества.

Принцип комплексного лечения предполагает рациональное сочетание системной и местной терапии опухоли. При этом приоритет, несомненно, принадлежит системному лечению, так как опухоль является генерализованной. В этой ситуации бессмысленна попытка последовательного удаления или облучения метастатических очагов без проведения системной лекарственной терапии. Однако нельзя забывать и о том, что в ряде случаев с помощью локальных методов (лучевая терапия, циторедуктивное хирургическое лечение) можно не только значительно улучшить качество жизни больной, но и увеличить ее продолжительность. К таким ситуациям относятся:

одиночные метастазы в головной мозг и сетчатку глаза;
сдавление спинного мозга;
патологический перелом костей;
плевральный или перикардиальный выпот с нарушенной лёгочной и сердечной функцией;
местно-распространённая опухоль с изъязвлением;
локальный рецидив;
единственный солитарный метастаз после длительного безрецидивного периода.
Cоблюдение вышеуказанных принципов позволяет добиться оптимальных результатов при лечении диссеминированного РМЖ. Эти принципы справедливы и при лечении больных другими диссеминированными солидными опухолями.

1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.-С.-Пб.:Грифон. 1997.- 253 с.

2. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы резистентным к антрациклиновым антибиотикам // Вопр. онкологии.-1999.- ?4 С. 445-447.

3. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. — Москва, 1998. — 91 с.

4. DeVita V., Hellman S., Rosenberg S.: Cancer: Principles and Practice of oncology. Fifth Edition. Philadelphia, 1997.

5. Harris J., Morrow M., Norton L. Malignant tumor of the breast. In:Principle and Practice of Oncology. Lippincot-Raven. Philadelphia, 1997. — Chapter 36., p.1541-1661.

6. Henderson C. Chemotherapy for metastatic disease. In: Breast diseases/Ed. by J. Harris et al. 2nd edit. Lippinccot Company. Philadelphia,1991.

источник

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение — основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Читайте также:  Лечение карциномы молочной железы 2 степени

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию — 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф — редко, митомицин — редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов — фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов — таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии — у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией «таксотер+доксорубицин» при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных — после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

    а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
    б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
    в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация «таксотер+винорельбин» для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный — у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии — 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный — у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости — 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила — капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка — только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта — 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось «борьбой» между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго — в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола — в 30% случаев, клиническое улучшение — соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола — 69%, экземестана — 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению — у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

  • увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
  • увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
  • поддержание качества жизни, контроль симптомов;
  • увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996;7:687-693.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник