Меню Рубрики

Фазлодекс в лечении рака молочной железы

Цель разработки новых препаратов для гор­монотерапии рака молочной железы (РМЖ) — уст­ранение «частичных» свойств агониста эстрогенов. Специфический антиэстроген должен иметь суще­ственные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстрогензависимых заболеваний. Поиск привел к созданию нескольких препаратов с прие­млимым эффектом.

Препарат ICI 182,780 (или фазлодекс) был избран для дальнейшей разработки уже в клинических условиях, поскольку он отлича­ется уникальным фармакологическим профилем и перспективен в плане улучшения результатов ле­чения эстрогенчувствительных форм РМЖ.

Фазлодекс (ICI 182,780; фулвестрант) — пер­вый представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани. Препарат действует как высокоселективный анта­гонист эстрогенных рецепторов, полностью бло­кируя эффекты эстрогенов и не обладая при этом эстрогеноподобной активностью.

Фазлодекс связывает эстрогенные рецепторы столь же активно, как и природный эстрадиол. По силе взаимодействия с эстрогенными рецепторами он в 100 раз превосходит тамоксифен. В доклиниче­ских исследованиях показаны и другие преимущест­ва фазлодекса перед тамоксифеном. В частности он полностью блокирует действие эстрадиола на матку. В то же время известно, что при длительном (более 5 лет) применении тамоксифен повышает риск раз­вития рака тела матки. Это, очевидно, обусловлено наличием у тамоксифена свойств частичного агони­ста эстрогенных рецепторов, которые при опреде­ленных обстоятельствах могут усиливаться. Есть ос­нования считать, что при лечении фазлодексом та­кой риск будет исключен. Фазлодекс не вызывает снижения плотности костей, кроме того, он не уве­личивает риск тромбоэмболических осложнений, как это происходит при применении тамоксифена, обладающего эстрогеноподобными свойствами.

В экспериментальных исследованиях проде­монстрировано, что фазлодекс превосходит тамо­ксифен и по противоопухолевой активности. В частности, на ксенографтах МСF-7 РМЖ у бестимусных мышей показаны преимущества перво­го препарата в отношении частоты и длительно­сти противоопухолевого эффекта. Кроме того, фазлодекс эффективен при наличии резистентности к тамоксифену, что доказано в экспериментах с МСF-7-опухолью.Частичный эффект тамоксифена как агони­ста эстрогенов объясняется тем, что один из доме­нов в комплексе тамоксифен — рецептор эстроге­нов остается активным. В результате сохраняется способность к активации транскрипции и, соот­ветственно, пролиферации эпителиальных кле­ток.

В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидным антиэстрогенам) фазлодекс пол­ностью устраняет свойства рецепторов эстрогенов как активировать, так и ингибировать транскрип­цию. Показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии опухолей in vitro остаются чув­ствительными к ингибирующему их рост фазлодексу, а один из вариантов резистентности к тамок­сифену обусловлен его частичной активностью как агониста эстрогенов. Исследования in vivo подтвердили, что резистентные к тамоксифену опухоли даже после длительного его применения остаются чувствительными к фазлодексу.В иссле­дованиях на животных установлено, что послед­ний блокирует активность тамоксифена в отно­шении эндометрия. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает приливов, нередко наблюдающихся при примене­нии других антиэстрогенов.В исследовании специалистов из Института рака молочной железы США принимали участие 42 пациентки с метастазами РМЖ, которые ранее получали эндокрино- (тамоксифен, торемифен, ингибиторы ароматаз, мегестрола ацетат, высокие дозы эстрогенов) и химиотерапию. На фоне прие­ма фулвестранта в течение 24 нед у 8 (19%) паци­енток отмечена стабилизация заболевания, в том числе у 2 больных — в течение 2 лет и у 1 — в тече­ние 14 мес. Фулвестрант хорошо переносился. За счет нового механизма действия снижается ве­роятность развития перекрестной резистентности с другими препаратами эндокринной терапии — такими, как тамоксифен и ингибиторы ароматаз. Раннее назначение фульвестранта позволяет дос­тичь лучшего эффекта.

Значительный практический интерес пред­ставляют результаты 2 крупных рандомизирован­ных двойных слепых клинических исследований с параллельными группами, в которых фазло­декс (фулвестрант) сравнивали с ингибитором ароматазы III поколения анастрозолом (арими-декс) у 851 женщины с метастазами РМЖ при на­личии рецепторов эстрогена (ЭР+) и/или) прогес­терона (ПР+) в ткани опухоли. Ранее больные получали эндокринотерапию тамоксифеном и ко времени включения в исследование у них было прогрессирование заболевания.

Таким образом, в этих исследованиях фазлодекс применяли в качестве 2-й линии эндокринотерапии (после тамоксифена). Его вводили в дозе 250 мг внутри­мышечно 1 раз в месяц, анастрозол применяли ежедневно перорально в дозе 1 мг. Первичной ко­нечной точкой обоих исследований был период времени до прогрессирования.

Суммарно в 2 исследованиях 428 больных по­лучили фазлодекс и 423 — анастрозол. В американ­ском исследовании клинический эффект (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация более 24 нед), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), был выше, чем аримидекса (36,1%); еще более значительной оказалась разница в продолжи­тельности эффекта (соответственно 19,3 и 10,5 мес). В европейском кооперированном исследовании установлена небольшая разница в частоте общего эффекта фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%); схожими были также частота клинического улуч­шения и период времени до прогрессирования. Обобщенный анализ результатов указанных иссле­дований показал близкую эффективность фазлоде­кса и анастрозола.

Таким образом, было доказано, что «чистый» антиэстроген фазлодекс способен преодолевать резистентность к тамоксифену и по эффективности по крайней мере не уступает антиароматазному препарату анастрозолу. Фазлодекс обладает благоприятным профи­лем безопасности, хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных реакций. Редко наблюдаются умеренная боль и воспаление в мес­те введения (в 1% случаев). Еще реже — незначи­тельная астения, головная боль, приливы, сыпь, тошнота, рвота, диарея. При применении этого препарата не наблюдалось существенного увели­чения массы тела. При сравнении с анастрозолом сделано заключение об отсутствии существенных различий в характеристике и частоте побочных ре­акций (кроме редких быстро проходящих местных реакций при использовании фазлодекса).

В апреле 2002 г. фазлодекс был разрешен в США для использования в качестве 2-й линии эндокрино­терапии гормонопозитивного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузалъном периоде. На следующем этапе клинических испыта­ний изучали эффект фазлодекса у предварительно нелеченых больных в постменопаузе с метастазами РМЖ (1-я линия эндокринотерапии). В сравни­тельное исследование было включено 587 больных (313 получали фазлодекс и 274 — тамоксифен) с ЭР+ и/или) ПР+ опухолями и неустановленным рецепторным статусом (ЭР+/ПР+) у 78% пациен­ток. Фазлодекс вводили по 250 мг внутримышечно 1 раз в месяц; тамоксифен назначали ежедневно по 20 мг перорально. По достигнутому лечебному эффекту группы больных не различались.

А. Howell проведен анализ 2 исследований, в которых изучалась эффективность фулвестранта и анастрозола в лечении распространенного РМЖ. Задачей было показать, что в качестве 2-й линии терапии у таких больных фулвестрант столь же эффективен, как и анастрозол. Авторы оцени­вали ответ на терапию и сроки развития прогрес­сирования болезни, указывая, что общая выжива­емость зависит от этих параметров.Анализ общей выживаемости основывался на данных об эффективности ичувствительности фулвестранта (250 мг ежемесячно; n = 428 больных) и анастрозола (1 мг ежедневно; n = 423 больных) у женщин в постменопаузальном перио­де с распространенным РМЖ III стадии, у кото­рых наблюдался прогресс болезни на фоне пред­шествующей гормональной терапии.

Медиана времени составила 27,0 мес (диапа­зон 0—66,9 мес). Умерли 319 (74,5%) пациенток в группе фулвестранта и 322 (76,1%) в группе анаст­розола. При использовании и того, и другого препа­рата наблюдалась длительная выживаемость; 10— 20% пациенток продолжают жить спустя 5 лет пос­ле рандомизации. Среднее значение общей выжи­ваемости составило 27,4 мес в группе анастрозола и 27,7 мес в группе фулвестранта. Фулвестрант, об­ладая хорошей эффективностью, давал значитель­но меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол (р = 0,0234). Текущий анализ общей выживаемости показал, что фулвестрант в качестве гормонотерапии 2-й линии схож с анастрозолом по эффективности при лечении распространенного РМЖ в постменопаузальном периоде.

В другом исследовании, где сравнивали лече­ние фулвестрантом и тамоксифеном больных в постменопаузе с распространенным РМЖ, так­же отмечены схожие эффективность и чувстви­тельность этих препаратов.При использовании фазлодекса реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались прили­вы и развитие вагинита. Частота местных реакций составляла 2,9%. Анализ данных этого исследова­ния продолжается. В рандомизированных исследованиях, в ко­торые были включены больные с операбельными формами РМЖ, одни пациенты получали фазло­декс в дозе 6 мг внутримышечно ежедневно в те­чение 7 дней до операции (n = 21), другие — в дозе 18 мг (n = 16), а третьи — только наблюдались (n = 19). У больных, получавших в предопераци­онном периоде фазлодекс, выявлено значитель­ное снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в первичных опухолях. Эти наход­ки свидетельствуют о «неагонистическом» антиэстрогенном эффекте фазлодекса.

Лечение фазлодексом приводит также к снижению содержания стимулируемых эстрогенами протеинов — рS2 и Кi-67 — маркеров клеточной пролиферации. В клиническом исследовании фазлодекса (II фаза) препарат назначали ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно больным с распро­страненным РМЖ, находящимся в постменопаузе и резистентным к тамоксифену. У 37% пациенток отмечен частичный ответ на лечение, а у 32% — стабилизация заболевания на протяжении 6 мес. Установлено, что перекрестная резистентность к тамоксифену и фазлодексу отсутствует. Примене­ние агониста ЛГ-рилизинггормона (ЛГРГ) золадекса вместо хирургической овариэктомии или облучения таза оказалось предпочтительным для овариальной супрессии у больных РМЖ в пременопаузальном периоде благодаря меньшей травматичности и обратимости воздействия.

Мета-анализ аналогов ЛГРГ у больных метастатическим РМЖ в пременопаузе показал, что при их сочета­нии с тамоксифеном показатели выживаемости выше, чем при монотерапии любым препаратом. Таким образом, фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уни­кальным механизмом действия, позволяющим расширить возможности эндокринной терапии больных метастатическим РМЖ, включая рези­стентных к тамоксифену.

Авторы: М.Р. Личиницер, В.П. Летягин, К.В. Максимов, ГУРОНЦим. КН. Блохина РАМН

Материал взят из журнала « Маммология», №1, 2005

источник

Компания AstraZeneca объявила о том, что Европейская Комиссия одобрила использование препарата Фазлодекс® 500 мг (Фулвестрант) для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания на фоне получаемой терапии антиэстрогенами. Это первое подтверждение эффективности терапии при увеличении дозы препарата по данному показанию.

Результаты исследования CONFIRM, представленные в декабре 2009 года на 32 ежегодном симпозиуме по проблемам рака молочной железы в Сан Антонио (США), показали, что терапия метастатического рака молочной железы Фазлодексом® 500 мг значительно улучшает контроль заболевания без ущерба здоровью пациентов, по сравнению с утверждённой в настоящее время дозой 250 мг.

В ходе рандомизированного двойного слепого международного исследования III фазы в параллельных группах CONFIRM было выявлено статистически значимое уменьшение риска прогрессирования заболевания на 20% у пациентов, получавших терапию Фазлодексом® 500 мг, по сравнению с дозой 250 мг. В результате исследования 34% пациентов, получавших Фазлодекс® в дозе 500 мг остаются живы в течение года без прогрессирования заболевания, по сравнению лишь с 25% пациентов в группе 250 мг, а риск смерти был ниже на 16%. Профиль переносимости был одинаковым в обеих группах, и при увеличении дозы препарата не было выявлено никаких новых побочных эффектов.

Доктор Антонио Ломбарт (Dr. Antonio Llombart), главный онколог, Hospital Arnau De Vilanova (Лейда, Испания): «Исследование CONFIRM препарата фулвестрант дало очевидные положительные результаты, и интересны они, прежде всего, по двум аспектам. Первым является то, что в рамках данного исследования только лишь изменение дозировки позволило в значительной степени задерживать развитие заболевания, а это — феноменальный успех.

Второй аспект, на который я хотел бы обратить внимание, это то, что с повышением дозы уровень побочных явлений остаётся прежним.

Думаю, что сейчас у нас есть достаточно мощное оружие для того, чтобы успешно применять гормональную терапию, которая менее токсична и позволяет поддерживать качество жизни наших пациентов».

Доктор Стефан Бухольц (Dr. Stefan Buchholz), профессор, научный советник, главный консультант, Nambour General Hospital (Германия): «Важность сравнительного исследования CONFIRM состоит в том, что в данной ситуации мы имеем в активе лекарственный препарат, уже доказавший свою эффективность при использовании дозировки 250 мг. С другой стороны, с увеличением дозировки мы можем достичь большего эффекта, и исследование это доказало. Результаты исследования важны и для пациентов, поскольку при изменении дозировки стратегия лечения и метод терапии не изменяются, а, следовательно, сохраняется и уверенность пациентов в правильности и эффективности проводимого лечения».

Основная цель терапии метастатического рака молочной железы – предупреждение прогрессирования заболевания, сохраняя при этом качество жизни, ведь от лечения пациенты ожидают эффективность, хорошую переносимость, а также возможность контроля течения болезни. Благодаря своему механизму действия, Фазлодекс® 500 мг не только уменьшает рост опухоли и снижает риск метастазирования, но и помогает продлить ответ на терапию и снизить резистентность.

Использование препарата Фазлодекс® в новой дозировке 500 мг начнется в странах Европы в ближайшее время.

Фазлодекс® (фулвестрант) — стероидный 7a-алкилсульфиниловый аналог эстрадиола. Структурно он отличается от нестероидного антиэстрогенного препарата тамоксифена и других селективных модуляторов рецепторов эстрогена (ЭР). По сравнению с нестероидными антиэстрогенными препаратами и другими модуляторами экспрессии эстрогенных рецепторов, фулвестрант имеет значительно более высокую аффинность к ЭР. Препарат оказывает различные эффекты на ЭР, ведущие к их более полной блокаде.

источник

Безусловным прорывом в этой области было открытие механизмов взаимодействия циркулирующих в организме стероидов с клетками и органами-мишенями.

Безусловным прорывом в этой области было открытие механизмов взаимодействия циркулирующих в организме стероидов с клетками и органами-мишенями.

Следующей вехой в развитии эндокринотерапии РМЖ явилось создание первой лекарственной формы антиэстрогенов, способных конкурировать с гормонами за связь с рецепторами. Таким препаратом стал Нолвадекс (тамоксифена цитрат), открывший целое направление в эндокринотерапии рака молочной железы. Классические антиэстрогены долгое время оставались незаменимыми средствами в лечении гормонопозитивных опухолей, клетки которых содержат рецепторы к эстрогенам (РЭ). Однако выяснилось, что при длительном применении тамоксифена проявляются системные эстрогеноподобные эффекты (гиперкоагуляция, влияние на пролиферативную активность эндометрия и ткань печени), которые лимитируют использование антиэстрогенов в некоторых клинических ситуациях. С другой стороны, длительный прием тамоксифена может осложняться развитием лекарственной резистентности. Объяснение данному феномену до сих пор не найдено. Существует гипотеза, что тамоксифен, как агонист эстрогеновых рецепторов, со временем вызывает стимуляцию опухолевого роста, т. е. эстрогеноподобный эффект [1]. В качестве еще одного объяснения формирования резистентности к тамоксифену рассматривается возможность клональной селекции РЭ-отрицательных опухолевых клонов с последующим развитием метаболической толерантности к препарату при повышенной внутриопухолевой концентрации тамоксифена [2].

Читайте также:  Черный тмин лечение рак груди

Подобные факты стали предпосылкой для разработки новых препаратов, лишенных вышеперечисленных недостатков. Результатом исследовательских работ явилось создание фулвестранта (Фазлодекс, компания Astra Zeneca) – препарата, относящегося к группе селективных супрессоров эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor down-regulator, SERD). Принципиальным отличием препарата стала способность не только к связыванию и блокаде РЭ, но и к последующему разрушению рецептора. Кроме того, фулвестрант не обладает агонистическими эстрогеновыми эффектами, а случаи развития резистентности к нему не описаны.

Первые эксперименты на культурах ткани животных выявили крайне высокое сродство фулвестранта к рецепторам эстрогенов. Для Фазлодекса связывающая способность по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз превышает таковую для тамоксифена [3]. Резистентные к тамоксифену клеточные линии сохраняли чувствительность к Фазлодексу. Помимо этого, исследования на животных продемонстрировали способность фулвестранта блокировать эстрогеноподобное действие тамоксифена на эндометрий. В первых исследовательских работах было показано, что Фазлодекс способен снижать уровни р2 и Ki-67 – достоверных маркеров пролиферативной активности опухоли.

Результаты первых клинических исследований эффективности препарата были весьма оптимистичными. Итоги II фазы клинических испытаний фулвестранта у больных РЭ-позитивным метастатическим раком молочной железы продемонстрировали достижение частичного ответа опухоли на лечение в 37% клинических случаев, стабилизацию процесса у 32% пациенток, а клинически благоприятный ответ в 69% наблюдений [4]. Значимые результаты были зафиксированы в начальных исследованиях эффективности Фазлодекса в качестве препарата 2-й и 3-й линии терапии. Длительность ремиссии при применении фулвестранта в группе больных с РЭ-позитивным, резистентным к тамоксифену РМЖ составила 26 мес. против 14 мес. при использовании мегестрола (Мегейс). При этом медиана выживаемости составила 54 месяца [5].

Следующим этапом было сравнение эффективности Фазлодекса и тамоксифена в первой линии терапии. Проведенное рандомизированное исследование III фазы по сравнению эффективности Фазлодекса в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена в стандартной дозировке в качестве 1-й линии лечения 587 больных метастатическим раком молочной железы с РЭ-позитивным или неизвестным рецепторным статусом не выявило статистических преимуществ фулвестранта. Время до прогрессирования достоверно не отличалось в группах лечения Фазлодексом и тамоксифеном (6,8 мес. против 8,7 мес. соответственно). В выборочной рецепторпозитивной когорте пациентов обеих групп критерии оценки были практически идентичными – время до прогрессирования составило 8,2 и 8,3 мес. соответственно. Аналогичные закономерности наблюдались при оценке показателей лечебной эффективности – 17,3% и 19,8%, длительности ремиссии – 36,9 мес. и 38,7 мес., выживаемости – 31,6 мес. и 33,9 мес. соответственно [6-8].

В работе J.F. Robertson и соавт. [9] лечебный эффект терапии Фазлодексом после прогрессирования опухоли на фоне терапии тамоксифеном отмечался в 56,7% клинических случаев. И наоборот, лечение тамоксифеном оказалось эффективным при прогрессировании на фоне применения Фазлодекса у 65,8% больных. Следовательно, с точки зрения клинической эффективности более важным является не замена тамоксифена на Фазлодекс в 1-й линии терапии, а возможность перекрестного применения препаратов. Безусловный интерес представляет сравнение эффективности «золотого стандарта» 1-й линии эндокринотерапии у больных в менопаузе –ингибиторов ароматазы – и Фазлодекса. Показательными в этом отношении были результаты двух многоцентровых рандомизированных исследований Американского и Европейского проектов химиотерапии рака молочной железы (0020 и 0021), которые определили основные показания к применению фулвестранта. Главный вывод исследований: эффективность Фазлодекса при ежемесячном применении в дозе 250 мг аналогична эффективности анастрозола в дозе 1 мг/сут. В исследовании участвовали менопаузальные пациентки с гормонопозитивным раком молочной железы, прогрессирующим после адьювантной или антиэстрогенной терапии [10,11].

При сопоставлении эффективности Фазлодекса, летрозола и экземестана (2-я линия лечения при прогрессировании на фоне тамоксифена) результаты практически идентичны: объективный эффект наблюдался в 43,5%, 34,5% и 37,5% случаев соответственно, а время до прогрессирования в группе лечения летрозом составило 5,5 мес. против 5,6 мес. в группе терапии Фазлодексом. Заслуживает внимания более высокая эффективность фулвестранта в лечении висцеральных метастазов по сравнению с классическим ингибитором ароматаз анастрозолом (Аримидекс). Так, у больных с подобной локализацией метастазов объективный эффект при использовании Фазлодекса составил 49,3%, против 41,9% при применении анастрозола. При этом интервал сохранения эффекта в группе Фазлодекса был больше, чем при терапии Аримидексом [12].

Еще одной закономерностью, которую подтверждают практически все исследования, является хорошая переносимость фулвестранта, что особенно важно для больных в менопаузе [13]. Диспептические явления отмечались у 40% пациенток, в 20% случаев основной жалобой были приливы. Тромбоэмболические осложнения регистрировались редко, не более чем в 5% случаев, а местные реакции на введение препарата хотя и отмечались у 7% пациенток, но со временем нивелировались. При последующих инъекциях данный побочный эффект сохранялся не более чем у 1% больных. Не отмечено значительных отрицательных сдвигов уровней маркеров костной резорбции [14]. При достижении адекватного контроля над заболеванием (более 6 мес. стабилизации) у 23 больных прогрессирующим раком молочной железы в динамике определялись уровни PINP, костноспецифическая щелочная фосфатаза и С-концевой телопептид. Статистически значимых изменений искомых критериев не отмечено у 14 пациенток, а у 9 больных колебания параметров отсутствовали. Этот факт весьма важен, если учитывать, что классическая схема эндокринотерапии подразумевает применение препарата до наступления прогрессирования, т. е. длительно.

Положительные свойства Фазлодекса учитывались при использовании его в программе так называемой «терапии спасения». В ряде работ, в которых участвовали постменопаузальные пациентки с рецепторопозитивным раком молочной железы, прошедшие различные линии лечения, была установлена возможность получения клинического ответа даже в случаях гиперэкспресии HER-2 рецептора. Подобных больных, как известно, отличает эндокринорезистентность [15]. В исследовании D.O. Baurshlag с соавт. [16] Фазлодекс получали больные с различной степенью прогрессирования опухоли. Из 16 включенных в исследование пациентов один был мужчина. В 14 клинических случаях Фазлодекс был последним из возможных вариантов гормонотерапии. В исследуемой группе не было отмечено нежелательных, лимитирующих использование препарата эффектов. При этом медиана времени до прогрессирования приближалась к 6 мес. (5,7 мес.). В исследовании, посвященном оценке эффективности терапии Фазлодексом у больных с прогрессированием опухоли на фоне применения ингибиторов ароматазы, препарат продемонстрировал клиническую эффективность у 19 (28%) из 67 пациенток, до этого принимавших тамоксифен и ингибиторы ароматазы [17, 18].

На ASCO 2006 были представлены результаты очень перспективного направления – применения фулвестранта в комбинации с терапией молекулярно-направленного действия. Теоретической подоплекой проведения подобных исследований стало изучение возможности не только прерывания эстроген-опосредованного сигнального пути, но и блокады рецепторов факторов роста. Существуют реальные доклинические исследования на клеточных линиях и созданных с помощью методов генной инженерии клетках MCF-7TAM, которые были привиты мышам линии nude. Животные получали тамоксифен, фулвестрант (Фазлодекс), пертузумаб и трастузумаб. Подавление опухолевой пролиферации вызвали тамоксифен и фулвестрант, однако фулвестрант, в отличие от тамоксифена, был эффективен также в случаях резистентности к классическому антиэстрогену. Добавление моноклональных антител (пертузумаб, трастузумаб) приводило к усилению противоопухолевой активности Фазлодекса на данных клеточных линиях.

Эффективность комбинации Фазлодекса 250 мг и гефитиниба сравнивалась с результатами лечения комбинацией анастрозола и гефитиниба (ESOG 4101) при гормонопозитивном распространенном раке молочной железы. Изучение эффективности трастузумаба и фулвестранта (Фазлодекс) в режиме монотерапии и их комбинации у женщин РЭ- и HER2-позитивным раком молочной железы было предметом другого сравнительного рандомизированного исследования. Закрытое в 2009 году исследование SWOG (протокол CALGВ40302) продемонстрировало хороший эффект комбинации Фазлодекса с лапатинибом при опухолях с гиперэкспрессией EGFR и HER2. В работе A.U. Buzdar [19] оценивались перспективы применения фулвестранта. Выводы, сделанные в исследовании: препарат эффективен при HER2-позитивном раке; возможно, является одним из лучших препаратов, применяемых в неоадьювантном режиме, и перспективен при использовании в комбинации с ингибиторами ароматазы. При изучении эффективности препарата одним из важнейших является вопрос о дозозависимости эффекта.

Недавно Европейская комиссия одобрила использование препарата Фазлодекс 500 мг (фулвестрант) для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде с рецидивом или прогрессированием опухоли на фоне терапии антиэстрогенами. Эффективность терапии Фазлодексом при увеличении дозы препарата у пациенток данной группы была подтверждена в международном рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы в параллельных группах CONFIRM, где было выявлено статистически значимое уменьшение риска прогрессирования заболевания на 20% в группе пациентов, получавших терапию Фазлодексом 500 мг, по сравнению с группой, получавшей препарат в дозе 250 мг. 34% пациентов, получавших препарат в дозе 500 мг, жили в течение года без прогрессирования заболевания; в группе, получавшей 250 мг, таких больных было 25%. Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах, а увеличение дозы Фазлодекса не ухудшало переносимость лечения.

Схожая эффективность Фазлодекса и экземестана была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 693 пациентки в постменопаузе с рецепторопозитивным раком молочной железы, прогрессирующем на фоне лечения нестероидными ингибиторами ароматазы (EFFECT). При анализе данных исследования объективный эффект от применения Фазлодекса и экземестана (Аромазин) оказался сопоставимым – 7,4% и 6,7% соответственно. Медиана продолжительности ремиссии достоверно не отличалась: 9,3 мес и 8,3 мес соответственно. Клиническая ремиссия наблюдалась примерно у равного количества больных в подгруппах – 32,2% и 31,5% соответственно, эффективность в отношении висцеральных метастазов также была практически одинаковой – 29,1% в группе Фазлодекса и 29,2% в группе Аромазина. При этом использование Фазлодекса в дозе 500 мг не ухудшало профиль безопасности, препарат отличался хорошей переносимостью на протяжении всего периода лечения. Таким образом, учитывая преимущества Фазлодекса, можно ожидать, что в ближайшем будущем спектр показаний к применению препарата будет расширяться.

источник

Лечение фазлодексом приводит также к снижению содержания стимулируемых эстрогенами протеинов — рS2 и Кi-67 — маркеров клеточной пролиферации. В клиническом исследовании фазлодекса (II фаза) препарат назначали ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно больным с распространенным РМЖ, находящимся в постменопаузе и резистентным к тамоксифену. У 37% пациенток отмечен частичный ответ на лечение, а у 32% — стабилизация заболевания на протяжении 6 мес. Установлено, что перекрестная резистентность тамоксифена и фазлодекса отсутствует.

За счет нового механизма действия снижается вероятность развития перекрестной резистентности с другими препаратами эндокринной терапии — такими, как тамоксифен и ингибиторы ароматазы. Раннее назначение фулвестранта позволяет достичь лучшего эффекта.

Клиническая эффективность фулвестранта была доказана в двух исследованиях III фазы, в ходе которых фулвестрант ( в дозе 250 мг один раз месяц; n= 428) и анастрозол ( в дозе 1 мг/сут; n= 423) сравнивались у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы после прогрессирования на эндокринной терапии. Оба этих исследования являлись многоцентровыми рандомизированными контролируемыми испытаниями. [1,2,3]

В американском исследовании клинический эффект (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация более 24 нед), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), был выше, чем аримидекса (36,1%); еще более значительной оказалась разница в продолжительности эффекта (соответственно 19,3 и 10,5 мес). В европейском кооперированном исследовании установлена небольшая разница в частоте общего эффекта фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%); схожими были также частота клинического улучшения и период времени до прогрессирования. Обобщенный анализ результатов указанных исследований показал близкую эффективность фазлодекса и анастрозола. Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта и анастрозола составила 5.5 и 4.1 месяцев соответственно, а частота объективных ответов — 19.2% и 16.5% соответственно (хотя различие между группами лечения не было статистически значимым). Частота клинической эффективности (полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания  24 недель) в группе фулвестранта и анастрозола составила 43.5% (n = 186) и 40.9% (n = 173) соответственно. Для того чтобы собрать более полную информацию по продолжительности ответа, за пациентками, ответившими не лечение, было продолжено наблюдение (медиана 22.1 месяцев); медиана продолжительности ответа (от рандомизации до прогрессирования) у ответивших не лечение пациенток в группе фулвестранта и анастрозола составила 16.7 месяцев и 13.7 месяцев соответственно. По результатам статистического анализа продолжительности ответа (с учетом всех рандомизированных пациенток; от развития ответа до прогрессирования) продолжительность ответа в группе фулвестранта была значительно больше, чем в группе анастрозола.

В целом, представленные данные показывают, что при лечении находящихся в постменопаузе женщин с распространенным раком молочной железы в постменопаузе, которым ранее проводилась гормональная терапия, фулвестрант в дозе 250 мг один раз в месяц посредством внутримышечной инъекции обладает эффективностью, по крайней мере, равной эффективности терапии анастрозолом с режимом применения один раз в сутки.

Клиническая эффективность фулвестранта была также показана и в отечественном исследовании качества жизни (2009г) [4].

В исследование включены 115 больных диссеминированным раком молочной железы. Длительность наблюдения каждой больной — 1 год. Из исследования выбыли 58 больных. Большинство больных (69%) выбыли в связи с отсутствием ответа на терапию фулвестрантом. В результате исследования клинический эффект (полная ремиссия + частичная ремиссия + стабилизация в течение 24 нед и более) при лечении фулвестрантом зарегистрирован у 54,5% больных диссеминированным раком молочной железы при медиане наблюдения 11 месяцев. На фоне лечения фулвестрантом наблюдается существенное улучшение физического, психологического и социального функционирования больных диссеминированным раком молочной железы. Максимальные значения по большинству показателей зарегистрированы через 48 нед терапии. В процессе лечения фулвестрантом отмечено увеличение количества больных, не имеющих снижения интегральный показатель (ИП) качества жизни, и уменьшение количества больных, имеющих критическое снижение ИП качества жизни. У большинства больных диссеминированным раком молочной железы, получающих терапию фулвестрантом, зарегистрирован ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения или стабилизации. Применение фулвестранта у больных диссеминированным раком молочной железы приводит к уменьшению количества больных, испытывающих значительно выраженные (≥ 5 баллов) симптомы. С увеличением продолжительности лечения фулвестрантом у больных диссеминированным раком молочной железы снижается выраженность актуальных симптомов. В процессе лечения фулвестрантом у больных диссеминированным раком молочной железы уменьшается количество значительно выраженных симптомов (≥ 5 баллов). У подавляющего большинства больных диссеминированным раком молочной железы через год после начала лечения фулвестрантом наблюдается ответ на лечение, связанный с симптомами, в виде улучшения или стабилизации.

Читайте также:  Черный тмин при раке груди

Фазлодекс обладает благоприятным профилем безопасности, хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных реакций. Редко наблюдаются умеренная боль и воспаление в месте введения (в 1% случаев). В незначительной степени наблюдаются астения, головная боль, приливы, сыпь, тошнота, рвота, диарея. При применении этого препарата не наблюдалось существенного увеличения массы тела. При сравнении с анастрозолом сделано заключение об отсутствии существенных различий в характеристике и частоте побочных реакций (кроме редких быстро проходящих местных реакций при использовании фазлодекса). Механизм действия препарата обуславливает отсутствие у препарата клинически значимых и характерных для тамоксифена побочных эффектов, таких как рак эндометрия[5].

Таким образом, фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уникальным механизмом действия, позволяющим расширить возможности эндокринной терапии больных метастатическим РМЖ, включая резистентных к тамоксифену.

1. John F. R. Robertson et al. Сравнение фулвестранта и анастрозола при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе Cancer 2003; 98:229-38, 2003 Американское Онкологическое Общество (Проспективный комбинированный анализ двух многоцентровых исследований)

2. Robertson JFR, I Vergote Фулвестрант-эффективная и хорошо переносимая эндокринная терапия у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты клинических исследований. British Journal of Cancer 2004( Suppl 1) S11-S14.

3. I. Vergote et al. Метастатический рак молочной железы: последовательная гормональная терапия и место фулвестранта. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 ( Suppl.2): 524-526.

4. I. Vergote, P. Abram Фулвестрант- новый подход к терапии распространенного рака молочной железы: сравнение переносимости фулвестранта и существующих препаратов. Annals of Oncology 17: 200-204, 2006

5. Международный центр исследования качества жизни Качество жизни и симптомы у больных диссеминированным гормонопозитивным раком молочной железы в постменопаузе на фоне применения фазлодекса Итоговый научный отчет 2009-07-14

источник

Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.

Что такое Фазлодекс (фулвестрант)?

Фазлодекс (фулвестрант) – препарат для гормонотерапии рака молочной железы. Фазлодекс не столь популярен в лечении рака молочной железы как тамоксифен и ингибиторы ароматазы (анастразол, летрозол, аромазин), однако является препаратом, который нередко замыкает гормонотерапию (используется после прогрессирования после тамоксифена и ингибиторов ароматазы).

Как действует Фазлодекс (фулвестрант)?

Механизм действия Фазлодекса связан с его прямым воздействием на эстрогеновые рецепторы (в опухоли определяются при иммуногистохимическом исследовании). Известно, что на поверхности опухолевой клетки гормонозависимого рака находятся рецепторы. На эти рецепторы воздействуют эстрогены (женские половые гормоны). Образуется блок, который стимулирует опухолевую клетку и она начинает делиться. Фазлодекс прикрепляется к поверхности эстрогеновых рецепторов и блокирует их. Женские половые гормоны не могут в таком случае воздействовать на опухолевую клетку. При отсутствии возможности размножения опухолевая клетка умирает. Также фазлодекс оказывает угнетающее влияние на синтез прогестероновых рецепторов.

Как вводится Фазлодекс (фулвестрант)?

В отличие от других препаратов для гормонотерапии Фазлодекс вводится внутримышечно. Обычно требуется одного введения в месяц. За счет медленного рассасывания в мышцах концентрация препарата сохраняется в крови достаточно продолжительное время.

Как достоинства Фазлодекса (фулвестранта)?

В отличие от тамоксифена у Фазлодекса нет влияния на другие рецепторы эстрогенов (тамоксифен влияет на матку, стимулируя возникновение гиперплазии эндометрия – внутреннего слоя матки).

Каковы недостатки Фазлодекса?

Очевидных недостатков у Фазлодекса, за исключением побочных эффектов и дороговизны, нет. Внутримышечное введение препарата можно назвать неудобством, однако для пациента это не является большим недостатком. Учитывая необходимость 1 раз в месяц в ходе лечения посещать врача, инъекция не является «большой проблемой».

Каковы побочные эффекты Фазлодекса (фулвестранта)?

Со стороны пищеварения: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита.

Со стороны сердечнососудистой системы: ощущение жара («приливы»), тромбоэмболия – закупорка кровеносных сосудов тромбами («сгусток крови»).

Со стороны кожи и кожных придатков: сыпь.

Местные реакции (в месте введения) – боли (преходящие), воспалительная реакция

Мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей, редко вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Другие: головные боли, слабость, боли в спине, редко встречается выделения из груди, отеки, крапивница.

Каковы показания к назначению Фазлодекса (фулвестранта)?

Рак молочной железы, 4 стадия у женщин в менопаузе, в случае прогрессирования на фоне тамоксифена.

Рак молочной железы, 3 стадия у женщин в менопаузе, в случае прогрессирования на фоне тамоксифена.

Каковы противопоказания к назначению Фазлодекса?

Непереносимость препарата, беременность и кормление грудью, выраженные нарушения функции печени.

Можно ли получить Фазлодекс бесплатно?

Да, при необходимости назначения Фазлодекса лечебное учреждение должно обеспечить пациента данным препаратом. Пациенты могут получить препарат по федеральной или региональной льготе (если препарат входит в список соответствующих льгот конкретного региона).

Дмитрий Андреевич Красножон, последняя редакция 12 декабря 2014

Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2019. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства

источник

Раствор для внутримышечных инъекций 1 шприц (5 мл)
активное вещество:
фулвестрант — 250 мг
вспомогательные вещества: спирт этиловый 96% — 500 мг; спирт бензиловый — 500 мг; бензилбензоат — 750 мг/мл; касторовое масло — до 5 мл

в стеклянном шприце с безопасной системой введения (5 мл), в контурной ячейковой упаковке 1 шприц вместе с запечатанной безопасной стерильной иглой (SafetyGlide TM ); в картонной пачке 1 упаковка.

Прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

Фулвестрант является конкурентным антагонистом рецепторов эстрогенов. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также нет данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет.

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 7 дней. При использовании препарата Фазлодекс ® в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение 1-го мес терапии (AUC — 546 нг·день/мл, Cmax — 25,1 нг/мл, Cmin — 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг).

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся Vd (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП , ЛПНП и ЛПВП . Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP 3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия Р450. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой — менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет (11±1,7) мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции. T1/2 составляет 50 дней.

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности.

Нарушения функции почек. Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику фулвестранта.

Нарушения функции печени. При однократном введении фулвестранта пациентам со слабым или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.

Местнораспространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата;

тяжелые нарушения функции печени;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: нарушения функции почек и печени.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1–≤10%); редко (>0,1–≤1%).

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, анорексия.

Со стороны ССС : очень часто — ощущение жара (приливы); часто — тромбоэмболия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь.

Местные реакции: очень часто — реакции в месте введения препарата.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Прочие: очень часто — астения, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ , АЛП); часто — головные боли, реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница).

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом, фулвестрант не подавляет активность CYP3A4 . Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2 , 2C9, 2C19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6 , 2C8 и 2E1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4 ) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4 ) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

В/м, путем медленной (в течение 1–2 мин) инъекции. Содержимое 2 шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.

Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст). Рекомендуемая доза — 500 мг 1 раз в месяц. В 1-й мес терапии: 500 мг 2 раза в месяц (второе введение — через 2 нед после 1-й дозы препарата).

Дети и подростки. Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. В случаях легкого или умеренного нарушения функции почек ( Cl креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ( Cl креатинина ® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозы. Однако применение препарата Фазлодекс ® у этой группы пациентов требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

Инструкция по обращению и использованию

Внимание: не следует автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

Порядок использования представлен на рисунках 1–4.

Рисунок 1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide TM ). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.

Рисунок 2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.

Рисунок 3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1–2 мин (для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности, как показано).

Рисунок 4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально необходимо убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместить ее в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности необходимо пользоваться одной рукой и выполнять манипуляции на расстоянии от себя и окружающих.

Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

Читайте также:  Черный тмин против рака молочной железы

Лечение: симптоматическая терапия.

Лечение препаратом Фазлодекс ® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс ® пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени и с тяжелым нарушением функции почек ( Cl креатинина ® у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс ® у пациентов с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.

Фазлодекс ® не должен смешиваться с другими ЛС .

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Это влияние незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

источник

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах


Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование
Адъювантный режим Показатели 5-летней выживаемости, %
БРВ ОВ
BCIRG 001 ТАСх6 или 75 87
FACx6 68 81
GEICAM 9805 ТАСх6+Г-КСФ или 91 97
FACx6 86 95
US Oncology ТСх4 или 81 87
АСх4 74 82
PACS 01 FECx6 или 78,4 90,7
FECx3+Tx3 73,2 86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник

В 70-е годы прошлого века на поверхности опухолевой клетки были обнаружены гормональные рецепторы. Именно благодаря им клетка способна воспринимать гормональную стимуляцию, отвечая на нее специфическим действием (деление, созревание и т.д.)

Для «женского» рака молочной железы очень важен положительный статус опухоли по рецепторам к эстрогенам и прогестерону (РЭ+, РП+). Только при наличии рецепторов имеет смысл использовать эндокринотерапию. Рецепторопозитивностью отличаются около 2/3 опухолей молочных желез, поэтому в этой группе гормонотерапия – один из самых эффективных вариантов лечения.

Следует отметить, что в разных возрастных группах при лечении рака груди в Израиле применяются несколько различные методы эндокринотерапии, поскольку пути образования гормонов у менопаузальных больных и пациенток с сохранной менструальной функцией неодинаковы.

Долгое время «золотым стандартом» независимо от возраста были антиэстрогенные препараты, широкое применение которых началось с 70-х годов прошлого века. Основным механизмом их действия является конкурентное связывание рецепторов эстрогенов с блокадой возможных сигналов, что приводило к снятию эстрогенной стимуляции клеточной пролиферации.

Наиболее широко и часто использовался тамоксифен и его аналоги (зитазониум, нольвадекс, торемифен). Эти лекарственные препараты до сих пор остаются основными в гормонотерапии пациенток репродуктивного возраста.

При сохранной менструальной функции циркулирующие эстрогены активно продуцируются яичниками. Стимуляция их осуществляется гормонами центрального звена (фолликулостимулирующим, лютеинизирующим). Поэтому, помимо связывания рецептора, необходимо добиться максимального снижения уровня циркулирующих женских гормонов. Для этого сейчас используют: хирургическое удаление яичников (овариэктомия), лучевое воздействие на их ткань, или так называемую «химическую кастрацию». Последняя осуществляется введением препаратов, тормозящих выработку «центральных» гормонов – фолликулостимулирующего и лютеинизирующего. После процедуры наблюдается резкое снижение функциональной активности яичников, уровень циркулирующих эстрогенов приближается, по абсолютным значениям, к менопаузальному состоянию.

Привлекательность данного способа овариэктомии состоит в его обратимости, т.е. при отмене препарата восстанавливается менструальный цикл и репродуктивный статус женщины. Комбинация золадекса и тамоксифена – наиболее часто используемый вариант эндокринотерапии, который позволяет на 50% снизить вероятность повторного заболевания и на 25% – показатель смертности от рака молочной железы.

Естественно, что любую пациентку, которой рекомендована гормоно-терапия, будет волновать вопрос: какие наиболее частые побочные эффекты могут возникнуть в процессе лечения?

В отношении золадекса к наиболее частым побочным эффектам относят: приливы, изменение настроения (кастрационный синдром), сухость слизистой влагалища. Тамоксифен индуцирует развитие атипической гиперплазии эндометрия, сопровождающейся дисфункциональными маточными кровотечениями, вплоть до карциномы эндометрия. В этом случае препарат отменяется!

Принимая гормональную терапию, женщина должна не реже одного раза в полгода консультироваться у гинеколога и регулярно проводить ультразвуковое исследование органов малого таза, помимо стандартного обследования.

Говоря об антиэстрогенах, в XXI веке нельзя не сказать несколько слов о перспективе этого класса соединений, что прежде всего связано с фазлодексом (ICI 182, 780. Fulvestrant).
Препарат, в отличие от тамоксифена, не обладает теми побочными эффектами, которые иногда приводят к отмене последнего. Фазлодекс не просто блокирует, он полностью разрушает эстрогеновые рецеп-
торы, а это ведет к остановке пролиферации. В экспериментальных исследованиях было показано, что фульвестрант тормозит развитие не только опухолей молочной железы, устойчивых к действию тамоксифена, но и опухолей тела матки.

Сочетание хорошей переносимости и выраженной эффективности способствует все более широкому внедрению фульвестранта в клиническую практику, особенно при прогрессировании на фоне предше-
ствующего лечения. Последнее время проводятся исследования применения фазлодекса вместо тамоксифена совместно с золадексом в качестве послеоперационного лечения молодых больных с рецепторопозитивными опухолями.

У женщин в период менопаузы источником эстрогенов являются не яичники, а надпочечники и жировая ткань. В этих органах под действием ароматазы (ключевой фермент реакции ароматизации) проду-
цируются эстрогены. Поэтому сейчас назначение антиэстрогенов при рецепторопозитивном раке молочной железы у женщин менопаузального возраста считается менее правильным, чем использование ингибиторов ароматазы. Классическими представителями этой группы являются фемара (летрозол) и аримидекс (анастрозол).

Ингибиторы ароматазы не должны назначаться молодым женщинам, поскольку снижение продукции эстрогенов, в частности, в жировой ткани, неминуемо приведет к их увеличению в функционирующих
яичниках (эффект обратной связи).

Многочисленные исследования показали: применение ингибиторов ароматазы достоверно снижает риск возникновения рецидива заболевания и на 12% риск смертности.

Ингибиторы ароматазы сейчас используются в качестве послеоперационного лечения при непереносимости или прогрессировании на фоне антиэстрогенов, а также до хирургического этапа при неопера-
бельных опухолях.

Современная гормонотерапия в Израиле – наиболее щадящий и эффективный метод лекарственной терапии для больных раком молочной железы с гормонально чувствительной опухолью.
Оказывая выраженный противоопухолевый эффект, гормонотерапия сохраняет хороший уровень качества жизни, не вызывает характерных для химиотерапии побочных эффектов – тошноту, рвоту,
выпадение волос, анемию и лейкопению (снижение количества лейкоцитов).

источник