Меню Рубрики

Как вылечить рак 4 степени молочной железы метастазами

Четвёртая стадия онкологического процесса – заключительная. Медицинский термин – термальная стадия. Физическое и психоэмоциональное состояние пациентов при термальной стадии близко к критическому. Рак молочной железы 4 стадии характеризуется тем, что метастазы быстро распространяются по организму через лимфатический узел и кровеносную систему больного. Заболевание вызывает дисфункции большинства внутренних органов. Развивается полиорганная недостаточность, что приводит к летальному исходу.

Медики стараются проводить максимально эффективные методики поддержания жизни на термальной стадии рака, но прогноз неутешительный. Всё вышеописанное относится и к 4 стадии рака молочной железы.

Женщина испытывает неприятные ощущения в скелете, невозможно принять удобную позу для отдыха. Развивается бессонница. Снижается показатель активности головного мозга, спутанность либо потеря сознания, негативные проявления в настроении, его частая смена. Рак груди 4 стадии – это патология, носящая тяжёлый характер. Здесь важен вклад врачей и родственников для увеличения продолжительности и качества жизни страдающей женщины.

Последняя стадия показывает чётко выраженную симптоматику. При переходе онкологии в термальную стадию злокачественная опухоль распространяется на обе молочные железы. Опухоль распадается, происходит отравление организма. Средний размер злокачественного новообразования достигает 4-6 сантиметров в диаметре. Происходит прорывание стенки. Деформация груди видна невооружённым глазом.

Большая массивность опухоли вызывает интенсивные боли. При этой стадии рак поражает железистую ткань молочной железы полностью. Метастазирование происходит в кости рёбер и таза, в органы: печень, лёгкие, головной мозг. Болевые ощущения высокой интенсивности, способны вызвать болевой шок. Для купирования применяют анальгетики мощного действия.

  • непрекращающиеся интенсивные боли;
  • происходит сильная деформация молочной железы у женщин;
  • присутствуют гнойные и кровяные выделения;
  • изменяется форма ореолы;
  • кожа соска постоянно шелушится;
  • общее состояние вялости;
  • апатия;
  • боль в области рёбер и таза;
  • головная боль;
  • одышка (нехватка кислорода, если метастазы распространились в лёгкие);

Вероятно присутствие дополнительной симптоматики в зависимости от степени разрастания метастазов и того, какой орган ими поврежден.

На фоне постоянного ухудшения состояния развиваются сопутствующие патологии. Основа их развития и проявление симптоматики зависит от локализации системы метастазов.

При термальной стадии рака появляется истощение организма. Медицинское название – кахексия. Появляется анемия, при которой прекращается синтез гемоглобина из-за снижения уровня железа в крови. Вследствие попадания метастазов в ткани печени развивается печеночная недостаточность. Появляются регулярные головные боли (мигрени), присутствует спутанность и потеря сознания. Нарушается пространственное ориентирование. Все эти симптомы указывают на нарушение в работе центральной нервной системы человека. Ест вероятность поражения метастазами головного мозга.

Для установления конкретного перечня возникших сопутствующих патологий применяются общие анализы: анализ крови (общий и биохимический анализ), ультразвуковое исследование органов, по мнению лечащего врача, затронутых патологическими проявлениями онкологической патологии. Выявляется болезнь. Применяется локальное симптоматическое лечение.

Для восстановления общего баланса витаминов и микроэлементов в организме назначается специальная диета. В качестве дополнительной меры применяется ввод витаминов внутривенно через капельницу. Уровень железа восстанавливают с помощью введения соответствующих препаратов внутримышечно. Для устранения болевых ощущений применяются анальгетики.

Функции печени поддерживают применением гепатопротекторов (фармакологические препараты, функции которых – препятствование разрушению клеточных мембран и восстановление активного деления клеток печени).

Истощение и обезвоживание организма локализуют внутривенным введением питательных растворов через капельницы. Этим же способом назначается введение питательных веществ, если пациентка не в состоянии принимать пищу естественным способом.

Диагностика общего состояния организма и опухоли демонстрирует особую специфику при 4-ой стадии из-за большого размера возникшей опухоли с метастазами. При пальпации опухоль чётко прощупывается и подобная диагностика не составляет труда для медицинского персонала.

Помимо визуального осмотра и пальпации, применяются и другие диагностические методы. Сюда относятся:

  • Маммография.
  • Дуктография – исследование молочных желёз с применением контрастного вещества.
  • Флюорография – при подозрении на наличие метастазов, проникших в лёгкие.
  • Ультразвуковое исследование печени, органов малого таза, молочных желёз. Назначается по чёткой рекомендации лечащего врача.
  • Компьютерная томография груди и головного мозга (при подозрении на распространение метастазов в головной мозг женщины).
  • Магнитно-резонансная томография.

Иные диагностические процедуры применяются в случае необходимости по прямому назначению онколога.

Дополнительно берут на анализ биоматериалы крови, кала и мочи. Кровь указывает на наличие онкомаркеров и гемоглобина. Берутся печеночные пробы для выявления уровня билирубина (гормон, синтезируемый печенью человека). Проводятся регулярные процедуры биопсии (взятие пробы повреждённой ткани для гистологического анализа для подтверждения, что опухоль носит злокачественный характер).

Из-за большого распространения метастазов по организму пациента термальная стадия онкологического процесса крайне трудно поддаётся лечению. В связи с острой ослабленностью здоровья пациентки не всегда удаётся провести хирургическое вмешательство. Риск операции увеличен за счёт распространения метастазов в лёгкие, что приводит к нарушению ритма дыхания и глубины. В связи с этим возникает риск непереносимости больной применяемого наркоза. Препятствием к проведению хирургического вмешательства может стать возраст пациентки и общее состояние здоровья.

Если операция допустима, производится ампутация молочной железы. На 4 стадии новообразование полностью поражает всю железистую ткань органа и ампутация – единственный метод, который позволит сократить скорость разрастания атипичных клеток.

Если операция была проведена успешно, результаты закрепляют применением химиотерапии. При совокупном воздействии этих двух методов продлевается жизнь пациентки.

В случае, когда пациентка не операбельна, химиотерапия применяется как единственный метод лечения. Препараты вводят внутривенно.

Болевые ощущения при термальной стадии носят исключительный по интенсивности характер. При наличии состояния, при котором боль может вызвать развитие болевого шока, для купирования применяют анальгетики на основе наркотических средств. Это препараты строгой отчетности, в аптеке не продаются:

Названные препараты при употреблении вызывают привыкание. Во избежание появления наркотической зависимости применение производится не чаще, чем раз в четыре часа.

При меньшей интенсивности боли применяются противовоспалительные препараты нестероидного типа. Сюда относятся: диклофенак, вольтарен.

Человек, чей онкологический процесс перешел в термальную стадию, испытывает тяжёлое эмоциональное давление и стресс. Близость смерти заставляет пациента испытывать уныние и беспокойство. При этих факторах важно правильное поведение родственников, которое обеспечит максимально комфортное пребывание пациентки. Положительные эмоции, которые та сможет испытать благодаря помощи родных, не только помогут продлению жизни, но и облегчат состояние.

Родственники, ухаживающие за больной, должны помнить, что при такой тяжёлой патологии нельзя вступать в конфликты и пререкания. Нужно спокойно и рассудительно строить с ней диалог, понимая, что настроение женщины подвержено резким перепадам.

Организовывая рацион женщины, важно обеспечить попадание в её организм витаминизированных, свежих продуктов. Следует придерживаться рекомендаций врача по вопросу рациона питания. Не давать пациентке запрещенных продуктов питания.

Приобретать для больной и обеспечивать приём прописанных лечащим врачом лекарственных препаратов в соответствии с рецептом. Стараться окружить женщину заботой и психологическим комфортом. Обеспечить возможность круглосуточного контроля за ней с целью помощи при передвижении. Следить за свежестью воды и пищи, предоставляемой ей.

При необходимости нужно вызвать психолога для проведения консультации.

Показано регулярно следить за проведением гигиенических процедур. Ежедневно назначается пребывание на свежем воздухе.

Одна из самых распространённых ошибок врачей – при общении с пациенткой они используют профессиональную медицинскую терминологию. Из-за неясности значения большинства терминов возможно неправильное толкование мыслей врача относительно состояния здоровья. Нельзя при разговоре открыто проявлять пренебрежение или цинизм, свойственный профессии.

Общение должно быть максимально корректным и простым. Нельзя допускать лишней обнадеживающей информации. Сведения, предоставляемые пациентке, должны соответствовать реальному положению состояния здоровья.

Любой вид рака, в том числе метастатический рак в молочной железе, при переходе на последнюю стадию обуславливает высокую смертность. Конец жизни связан с тем, что онкология вызывает необратимые негативные изменения в человеческом организме, вызывая дисфункцию большого числа органов, в том числе жизненно важных.

При обнаружении опухоли в фазе распада без прохождения лечения средняя продолжительность жизни не превышает 6 месяцев. Этот показатель верен при условии регулярного купирования болевого синдрома. Если пациент не лечится, продолжительность зависит от формы рака.

Если опухоль оказалась операбельной, хирургическое вмешательство проведено успешно, с последующим дополнением курсом химиотерапии, который также принес результаты, средняя продолжительность жизни может превысить порог в 24 месяца. При своевременном удалении пострадавших лимфоузлов больные живут до 5 лет.

Определяющее значение в формировании прогноза выживаемости обнаруживает карта распространения метастазов по организму. Если они заполнили головной мозг, пациент не сможет прожить и месяца. При локализации метастазирования в лёгких – 3 года, в печени – 6 месяцев.

На вероятную продолжительность жизни будет влиять психоэмоциональное состояние пациента, наличие сопутствующих патологий, возрастной показатель.

Возможность продления жизни человека, больного раком молочных желёз на термальной стадии, зависит от ряда факторов:

  • Комплексность ухода за больной.
  • Правильное питание в соответствии с режимом и рекомендациями лечащего врача.
  • Психологическая поддержка.

Для поддержания режима сна и отдыха рекомендовано введение анальгетиков пациентке перед сном.

источник

Количество онкологических заболеваний с каждым годом все выше. Рак груди – самое распространённое онкологическое заболевание среди женщин. В структуре общей онкологической патологии – на втором месте после рака легких. Так же, как и рак легких, при раке молочной железы наблюдается высокий уровень летальности.

Причины, которые связывают с развитием рака молочной железы:

  • Вредные привычки: курение, алкоголь, наркомания;
  • Воспалительные заболевания женской половой системы;
  • Онкопатология органов женской половой системы;
  • Тяжелая сопутствующая патология: сахарный диабет, гипертоническая болезнь и т.п.;
  • Отягощенная наследственность;
  • Гормональные сбои;
  • Стресс;
  • Генетическая предрасположенность;
  • Невыполненная репродуктивная функция;
  • Отказ от грудного вскармливания;
  • Ранее начало менструации;
  • Поздняя менопауза и т.д.

На данный момент существует много теорий, которые связывают развитие рака молочной железы с вирусом Эпштейна-Барр, вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом и др., но точных данных пока не получено. Этиология рака молочной железы досконально еще не изучена.

Рак молочной железы проходит следующие стадии развития:

  • Нулевая стадия или так называемый «рак на месте» — неинвазивный, так как раковые клетки обнаруживаются только в пределах новообразования.
  • Первая стадия – инвазивный рак в диаметре не более двух сантиметров.
  • Вторая стадия – инвазивный рак от двух до пяти сантиметров с вовлечением в процесс региональных лимфатических узлов.
  • Третья делится на подстадии:
    • А – в диаметре больше пяти сантиметров со значительным количеством раковых клеток в лимфоузлах.
    • В – инвазивный рак, который, вне зависимости от диаметра, вовлекает в процесс кожу, внутренние лимфатические узлы и грудную стенку.
  • Терминальная стадия рака молочной железы – рак груди 4 ст – опухоль, которая распространилась за пределы грудной железы и подмышечной впадины.

В Юсуповской больнице занимаются диагностикой и лечением рака молочной железы на всех стадиях. Нужно понимать, чем раньше диагностирован рак, тем выше вероятность благоприятного прогноза, но даже рак груди в терминальной стадии – это не повод опускать руки. Современные методы диагностики и лечения позволяют добиться хорошего результата и улучшить прогноз и качество жизни. Юсуповская больница – передовое медицинское учреждение, которое имеет современное оборудование, все врачи – специалисты высокого уровня, а палаты – просторные и обустроенные для максимального комфорта. Во время личной консультации доктора смогут ответить на все интересующие вопросы.

Симптомы рака груди 4 стадии включают как общие онкологические, так и симптомы местные и симптомы вовлеченных в процесс органов и систем.

Рак молочной железы 4 стадии характеризуется сильно выраженными симптомами раковой интоксикации: сильное снижение массы тела, вплоть до анорексии, плохой или полностью отсутствующий аппетит, сонливость, усталость, апатия, чрезмерная общая слабость и т.д.

Местные симптомы рака молочной железы:

  • Изменение формы железы;
  • Наличие безболезненного образования плотной консистенции;
  • Сморщивание кожи груди;
  • Язвы и трещины соска;
  • Втяжение соска;
  • Выделения из соска, чаще геморрагического характера;
  • Увеличение региональных лимфоузлов.

Метастазирует рак груди 4 стадии чаще всего в легкие, печень и костную ткань. Симптомы метастаза зависят от локализации. При метастазах в кости, пациенты жалуются на боли в костях и мышцах; метастазы в печень – возникает асцит и т.д.

Диагностика рака груди 4 степени включает осмотр, сбор анамнеза, пальпацию, перкуссию, аускультацию. Далее возникает необходимость в применении лабораторных и инструментальных методов.

Спектр диагностики рака молочной железы включает:

  • Маммографию;
  • УЗИ молочной железы;
  • Тонкоигольную и толстоигольную биопсию;
  • Магнитно-резонансную томографию;
  • Компьютерную томографию;
  • Радиоизотопное исследование и т.д.

Материал, взятый во время биопсии, необходимо обследовать на гормональную чувствительность, чувствительность к химиотерапевтическим препаратам, для подбора рационального лечения.

При планировании терапии для пациентов цель не в том, чтоб они вылечили рак груди на последней стадии, а в том, чтоб добиться ремиссии и улучшить качество жизни пациента. Применяемые методы лечения:

  • Хирургические методы;
  • Гормональная терапия;
  • Лучевая терапия;
  • Химиотерапия.

Оперативное вмешательство при раке молочной железы 4 стадии направлено на устранение осложнений, а не является радикальным лечением. Рак груди 4 степени считается «не операбельным», то есть все хирургические вмешательства проводятся по жизненным показаниям.

Методы могут применяться как в комбинации, так и самостоятельно. Очень важное место в терапии имеет психологическая помощь и поддержка.

Продолжительность жизни при раке молочной железы 4 степени зависит от агрессивности процесса, распространения, общего состояния организма и др. Пятилетняя выживаемость, к сожалению, наблюдается у менее десяти процентов пациентов. Лечение рака 4 стадии позволит продлить и улучшить самочувствие пациента. К летальному исходу может привести метастазирование в жизненно важные органы и/кахексия.

В Юсуповской больнице оказываются разные виды медицинской помощи в круглосуточном режиме. Диагностические процедуры выполняются с использованием современной аппаратуры. Высококвалифицированные доктора долгое время занимаются лечением и профилактикой рака молочной железы. При возникновении вопросов о симптомах, диагностике, лечении и продолжительности жизни при разных стадиях онкологического процесса необходимо записаться на консультацию.

источник

Онкологи понимали биологию рака молочной железы постепенно. Подходы менялись медленно: от теории Холстеда до восприятия рака молочной железы как системного заболевания прошло около 100 лет. Кроме того, подходы к хирургии лимфоузлов менялись с развитием онкологических исследований.

Резидент Высшей школы онкологии, онколог Павел Сорокин подготовил краткий исторический ликбез о том, какие исследования повлияли на лечение рака молочной железы.

Системный подход в лечение рака молочной железы внес Уильям Холстед. Разработанная им радикальная мастэктомия соответствовала его теории канцерогенеза. Он полагал, что раковые клетки распространяются поэтапно — вначале опухоль распространяется местно, затем к лимфоузлам, и только после этого появляются отдаленные метастазы.

Разработанная в конце 19 века, операция Холстеда стала основной маммологической операцией на несколько десятилетий.

Читайте также:  Гамма нож при раке молочной железы

Высокая частота отдаленных рецидивов вывела хирургов на неверный путь — операция Холстеда недостаточно радикальная. Предпринимались попытки удаления внутригрудных лимфоузлов, резекции грудной стенки. Но и эти калечащие операции не улучшили результаты лечения.

Ситуация начала меняться в 50-х годах XX века. Бернард Фишер возглавлял National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Проект был запущен в 1956 году, когда даже идея получать доказательства из клинических исследований была новой.

Исследование NSABP B-04 показало, что пациентки с раком молочной железы, у которых не выполнялась мастэктомия, но проводилась лучевая терапия, имели такие же результаты выживаемости и частоту местных рецидивов, как и те, кому была проведена операция Холстеда.

Кроме этого, B-04 полностью поменяло представление о биологии заболевания. Теория Холстеда не нашла своего подтверждения, а возникновение рецидивов даже спустя 20 лет после лечения наводят на мысль о системности заболевания. В этом же исследовании было показано, что рецидив в лимфоузлах не влияет на смертность от РМЖ.

Результаты В-04 побудили исследователей к поискам менее травматичных операций, не снижающих результаты лечения. Ведь подмышечная лимфодиссекция приводит к лимфостазу верхней конечности. Частота этого осложнения и его выраженность зависят от уровней лимфодиссекции и лучевой терапии. Например, при подмышечной лимфодиссекции без лучевой терапии, лимфедема развивается у каждой пятой женщины.

В 1951 году была разработана концепция идентификации сторожевого (или сигнального) лимфоузла для опухолей околоушной слюнной железы, которая в дальнейшем была экстраполирована на другие органы. Введение метиленового синего в опухоль или около нее позволяло выявить лимфоузел, находящийся первым на пути лимфооттока от органа.

В 1994 году Giuliano впервые применил эту методику для рака молочной железы. Его исследование показало совпадение статуса сигнального лимфоузла и остальных узлов, удаленных при лимфодиссекции, в 95,6% случаев. Огромный интерес к этой методике, связанный с низкой травматичностью операции и высокой точностью, дал старт нескольким крупным исследованиям. Однако сохранялись опасения, связанные с оставлением пораженных лимфоузлов.

В 1999 году запущено исследование NSABP B-32, в котором сравнивалась биопсия сигнального лимфоузла и подмышечной лимфодиссекции. При отсутствии метастазов в сигнальном лимфоузле лимфодиссекция не проводилась и завершалась при его поражении.

В B-32 не было выявлено статистически значимых различий в общей и безрецидивной выживаемости у пациенток, которым проводилась подмышечная лимфодиссекция или биопсия сигнальных лимфоузлов (БСЛУ).

Накапливающиеся данные небольших исследований показывали, что выполнение лимфодиссекции не улучшает результаты лечения и у пациенток с пораженными сигнальных лимфоузлов. Благодаря этим наблюдениям, были запущены Z0011 и IBCSG 23-01.

В исследовании Z0011 оценивалась частота рецидивов у больных раком молочной железы со стадией T1-2N0M0, которым была выполнена органосохраняющая операция и биопсия лимфоузлов. Далее пациентки делались на две группы — тех, кому выполняли лимфодиссекцию, и тех, у кого ограничились биопсией.

Обеим группам проводилась одинаковая лучевая терапия на молочную железу без облучения подмышки. Частота рецидивов между группами не различалась. Исследование IBCSG 23-01 имеет схожий дизайн, но в нем оценивалась общая и безрецидивная выживаемость. Различий между группами с БСЛУ или БСЛУ+подмышечная лимфодиссекция выявлено не было.

Закономерно возник вопрос: можно ли отказаться и от биопсии сигнальных лимфоузлов, и от подмышечной лимфодиссекции, если статус лимфоузлов не повлияет на дальнейшее лечение? Исследование INT09/98 сравнивало пациенток с стадией T1N0M0 РМЖ. Им выполнялись органосохраняющие с лимфодиссекцией или без нее, а затем облучение молочной железы.

Адъювантное лечение проводилось на основании характеристик опухоли. В данном исследовании было показано, что общая и безрецидивная выживаемость не различалась между двумя группами.

Перечисленные выше исследования внесли огромный вклад в хирургию лимфоузлов при РМЖ и понимание биологии этого заболевания. Стало понятно, что лимфодиссекция не является лечебным вмешательством, а необходима для стадирования опухоли. Возможно, что в будущем подмышечная лимфодиссекция будет проводиться только тогда, когда статус лимфоузлов будет значительно влиять на дальнейшее лечение.

источник

Данный раздел посвящен самой психологически деликатной
и сложной проблеме лечения рака молочной железы.

Основываясь на опыте зарубежных коллег и нашем собственном, мы говорим однозначно: «да». Если нет значительного риска нарушения свертывающей системы и декомпенсации функции печени и почек, то химиотерапию рака молочной железы проводить необходимо. Несмотря на то, что статистические усредненные данные говорят о том, что средняя продолжительность жизни и 3-х летняя выживаемость не меняется, у конкретной пациентки продолжительность жизни может увеличиваться значительно.

В некоторых случаях после проведенных иммуногистохимических тестов и применения препаратов таргетной терапии удается добиться существенного улучшения состояния пациентки.

Ведущим методом лечения метастатического рака молочной железы является комплексная лекарственная терапия, сочетающая применение химиопрепаратов (химиотерапия) и препаратов гормонотерапии. Кроме того, мы настоятельно рекомендуем при чувствительных формах рака использовать препараты таргетной терапии (см. клинические исследования).

В большинстве случаев у пациенток с метастатическим раком молочной железы предпочтение отдается наименее токсичному виду лечения. Таковым является гормонотерапия. Однако гормонотерапия может быть использована не во всех случаях. При негативных рецепторах к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR) вероятность улучшения менее 10%.

Мы проводим операции с целью устранения таких осложнений опухолевого процесса, как распадающаяся опухоль, особенно сопровождающаяся массивной интоксикацией организма, кровотечения из опухоли.

Лучевая терапия используется с целью устранения болевого синдрома, вызванного метастазами опухоли в кости.

Вопрос о длительности лечении метастатического рака молочной железы является очень дискутабельным как с научных, так и с морально-психологических позиций. Мы полагаем, что ответ можно сформулировать c позиции баланса наименьшего вреда и наибольшей пользы — «до тех пор, пока лечение эффективно и продолжение лечения не ограничивают возникающие побочные токсические эффекты самой химиотерапии». Лечение может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет.

Оценка лечения метастатического рака молочной железы — обязательный компонент лечебной программы. Для оценки лечения могут быть использованы субъективные показатели (самочувствие) и объективные показатели (размеры опухоли). Контроль за эффективностью проводимого лечения проводится с помощью инструментальных методов обследования — маммографии, рентгенографии, МРТ, УЗИ и других. При оценке по RECIST используется компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). При обследовании выполняют расчет, насколько уменьшалась или увеличилась в процентах от исходных размеров опухоль в результате лечения. Для оценки выбираются очаги опухоли, размеры которых фиксируются и затем при очередном обследовании сравниваются. В зависимости от уменьшения или увеличения суммы диаметров опухолей или суммы площадей высчитывается эффективность лечения.

Существует 4 градации ответов:

  1. Прогрессирование — увеличение размеров опухоли или суммы наибольших диаметров на 25% и или появление нового очага;
  2. Стабилизация — увеличение размеров опухоли или суммы набольших диаметров до 25% либо уменьшение размеров опухоли или суммы набольших диаметров до 50%;
  3. Частичный регресс — уменьшение размеров опухоли или суммы набольших диаметров более 50%
  4. Полный регресс — полное исчезновение опухоли.

Чем отличается химиотерапия метастатического рака молочной железы от профилактической (адъювантной) терапии на ранних стадиях?

На ранних стадиях лечения рака молочной железы используется так называемая адъювантная или профилактическая химиотерапия, которая воздействует на скрытые микроскопические очаги опухоли и отдельные опухолевые клетки, которые с током лимфы и крови могли оказаться в различных органах. При метастатическом раке молочной железы основной задачей химиотерапии является подавление роста и активности и первичного очага опухоли и клинически явных метастаз.

При проведении адъювантной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы нами используются общепринятые в мире лечебные схемы, включая CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил), FAC (5-фторурацил, адриабластин, циклофосфан), FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфан), АС (адриабластин, циклофосфан), DA (доцетаксел, адриабластин), TAC (таксотер, адриабластин, циклофосфан).

При проведении лечебной химиотерапии у пациенток с 4-й стадией рака молочной железы в дополнение к таким же схемам в более высоких дозировках дополнительно могут использоваться такие препараты, как:

  • паклитаксел (таксол, интаксел, паксен, паклитаксел-лэнс);
  • капецитабин (кселода);
  • митоксантрон (новантрон);
  • винорельбин (маверекс, навельбин);
  • цисплатин;
  • препараты из группы моноклональных антител (трастузумаб или герцептин, бевацизумаб).

В связи с использованием более высоких дозировок, комбинации различных препаратов во время проведения лечебной химиотерапии при 4-й стадии рака молочной железы, вопрос побочных эффектов становится более актуальным.

У большинства препаратов общими являются системные проявления интоксикации – тошнота, рвота, изменение в показателях крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, а также фебрильная нейтропения), общая слабость.

У отдельных препаратов наблюдаются дополнительные побочные эффекты, которые необходимо учитывать клиническому онкологу при выборе схемы лечения конкретного пациента. У доксорубицина (адриабластина) — негативное влияние на сердце при высоких дозах (суммарная доза более 550 мг/м2), а также воспаление слизистых оболочек — стоматит, реже — гастрит, колит).

Препарат эпирубицин, аналогичный доксорубицину по действию на опухоль, не обладает негативным влиянием на сердце, но более сильно изменяет показатели крови. Таксаны (доцетаксел или таксотер, паклитаксел — таксол, интаксел и др.) оказывают негативное влияние на нервную систему в виде периферической нейропатии (онемение пальцев рук и ног, слабость мышц и т.п.). При использовании препарата кселода (капецитабин) наблюдаются специфические неврологические расстройства в виде ладонно-подошвенного синдрома (покраснение кожи рук, болезненные ощущения в руках) и другие.

В Европейской клинике для уменьшения и устранения тошноты и рвоты используются противорвотные препараты (ондансетрон, зофран, китрил, дексаметазон), которые назначаются одновременно с химиотерапией, и позволяют пациенткам с раком молочной железы перенести ее значительно легче.

C целью снижения токсической нагрузки на сердце мы используем кардиоксан. Для профилактики и устранения токсического влияния таксанов используются витамины группы В (нейромультивит, витамины В6 и В1 в виде инъекций).

Более точно схему базовой и вспомогательной терапии вы можете уточнить у лечащего врача во время консультации или перед началом курса химиотерапии.

источник

4 стадия рака молочной железы (РМЖ) – терминальная. Она характеризуется выраженной симптоматикой. Женщина не сомневается в наличии онкологической патологии – настолько интенсивно проявляется боль. Состояние ослаблено и сопровождается всесторонней дисфункцией. Нарушена деятельность внутренних органов. У 90% пациенток подавлено психоэмоциональное состояние. Это связано с осознанием степени тяжести заболевания, изнурительным лечением и симптоматикой, в составе которой преобладает боль. Чтобы минимизировать уровень стресса, важна помощь и поддержка близких.

РМЖ терминальной стадии развития характеризуется прогрессированием злокачественного процесса в обеих молочных железах и распадом опухоли. Средний размер новообразования достигает 5 см в диаметре. Опухоль поражает всю толщу железистой ткани, преодолевает её предел; отличается массивностью. Вызывает высокую степень болезненности. Направляет метастазы в печень, кости таза и рёбер, лёгкие, головной мозг. Наблюдается интенсивное поражение лимфатических узлов – подмышечных, подключичных, ключичных, реже – подчелюстных.

На фоне и вследствие опухолевого процесса возникает 2 основные проблемы – ослабление защитных свойств организма и метастазы. Рак груди опасен риском её ампутации; высокой вероятностью развития различных заболеваний, что связано со снижением иммунитета.

Из-за ослабления иммунитета женщина подвержена инфекционно-вирусным патологиям.

Метастазы, присутствующие в печени, лимфатических узлах, лёгких и головном мозге, проявляются болью. Это вызывает бессонницу, снижение двигательной активности.

Мастэктомия приравнивается к значительному стрессу, влияет на самооценку, становится причиной депрессии.

На терминальной стадии опухолевого процесса груди наблюдаются следующие признаки:

  • Поражённая молочная железа деформируется, её размер уменьшается или увеличивается.
  • Пациентка испытывает сильную боль, которую приходится регулярно купировать анальгетиками.
  • Кожа молочной железы сморщена, достаточно интенсивно шелушится.
  • Контур ареолы изменяется, оттенок её ткани становится насыщеннее, сосок темнеет.
  • Из груди почти постоянно выделяется гнойная секреция, которая сменяется кровотечением.

Поскольку на терминальной стадии рака груди присутствуют метастазы, возникает дополнительная симптоматика (зависит от поражённого органа). Наблюдается пожелтение кожи, боль в рёбрах и костях таза, цефалгия. Злокачественный процесс характеризуется астеновегетативными явлениями. К ним относится слабость, апатия, потемнение перед глазами вследствие снижения показателей давления, головокружение. При наличии метастазов в лёгких происходит нарушение дыхания, боль в спине и груди, проблемы с принятием удобного, безболезненного положения тела.

В онкологии прогрессирование рака молочной железы связывают с развитием анемии, кахексии (истощения), мигрени, гиповитаминоза, печёночной недостаточности. Перечисленные заболевания предварительно устанавливают благодаря клиническому и биохимическому анализу крови; УЗИ органов, дисфункцию которых предполагает врач. Снижение концентрации витаминов в организме и уровня гемоглобина компенсируют нормализацией питания. Дополнительно пациентке внутривенно-капельно вводят витамины в чистом виде и препараты железа внутримышечно.

Состояние и функциональную активность печени корректируют гепатопротекторами, приступы мигрени угнетают обезболивающими средствами.

Кахексия – тяжёлое состояние, которое устраняют путём улучшения качества питания и посредством внутривенно-капельного введения растворов. Применяют глюкозу и её аналоги. Поскольку во время прогрессирования опухолевого процесса у пациентки отсутствует аппетит – назначают парентеральное питание.

Рак грудной железы на терминальной стадии развития хорошо поддаётся диагностике. Поскольку опухоль на этом этапе разрастается до крупного размера, врач без труда определяет её при пальпации. Другие виды диагностики:

  1. Маммография (показана женщинам старше 40 лет).
  2. УЗИ молочных желез (выявляет все виды изменений в груди).
  3. Дуктография. Метод предполагает использование контрастного вещества. Оно заполняет млечные протоки и железистую часть груди. Это позволяет в полной мере визуализировать их структуру.
  4. КТ, МРТ – это методы сложной лучевой визуализации. Они предоставляют информацию о размере опухоли, её границах, степени сращения с окружающими тканями. Также благодаря указанным видам диагностики определяют структуру и особенности кровоснабжения новообразования.
  5. Рентгенологическое исследование рёбер и костей таза. Позволяет выявить присутствие метастазов. Проводят сразу после уточнения параметров новообразования.
  6. Флюорография (если врач предполагает наличие метастазов в лёгких).
  7. УЗИ органов брюшной полости с акцентом на состоянии печени.
  8. КТ головного мозга (при подозрении на наличие атипичных клеток в нём).

Для подтверждения злокачественного происхождения опухоли проводят биопсию молочной железы. Метод предполагает взятие небольшой частицы ткани, затем образец направляют в лабораторию для изучения под микроскопом. Исследование определяется как гистологический анализ. Благодаря этому виду диагностики с точностью определяют, какого характера опухоль – доброкачественного или злокачественного.

Лабораторные исследования (анализ крови, мочи) позволяют установить:

  • концентрацию билирубина (прямого, непрямого), АСТ, АЛТ (перечислены печёночные пробы);
  • уровень гемоглобина;
  • показатели онкомаркеров.

При опухолевых очагах в печени, лимфатических узлах или других органах также показана их биопсия с дальнейшим гистологическим анализом.

Терминальная стадия рака молочной железы тяжело поддаётся лечению. Причина – наличие метастазов и неконтролируемое деление атипичных клеток. На этом этапе опухолевого процесса операцию проводят не всегда, поскольку общее состояние пациентки ослаблено. Наличие очагов атипичных клеток внутри лёгких отягощает процесс дыхания во время наркоза. Это исключает возможность адекватного обезболивания во время хирургического вмешательства.

Читайте также:  Гамма облучение при раке молочной железы

Операция на 4 стадии развития злокачественного процесса не предполагает секторальный или сегментарный метод. Эти виды хирургического вмешательства сводятся к удалению опухоли и лишь незначительной части окружающих тканей. Оптимальная схема лечения при терминальной фазе рака груди – мастэктомия (ампутация молочной железы), сопровождаемая иссечением лимфатических узлов. Причина такого выбора операции – на 4 стадии РМЖ новообразование имеет достаточно крупный размер.

Если операция не противопоказана, её успешность закрепляют курсом химиотерапии. В совокупности такой подход продлевает жизнеспособность.

Также химиотерапию при раке молочной железы 4 стадии проводят в качестве отдельного вида лечения. Назначают сочетание из таких сильнодействующих препаратов, как Винбластин, Доксорубицин, Таксол. Каждое из перечисленных лекарственных средств вводят внутривенно.

Рак молочной железы 4 степени ассоциируется с необратимым процессом и обречённостью. Главная задача родственников – обеспечить максимально комфортные условия пребывания в семье. Это относится не только к медикаментозному обеспечению и вопросу нормализации питания, но и к психологической обстановке.

Чтобы улучшить условия жизни родственницы, страдающей раком груди 4 стадии, следует:

  1. Составлять рацион с учётом потребностей человека с онкологической болезнью.
  2. С пониманием относиться к тому, что двигательные и физические возможности женщины – ограничены.
  3. Поддерживать, не вступать в споры – нецелесообразно пытаться переубеждать человека со столь тяжёлым заболеванием.
  4. По возможности обеспечить пациентке необходимый набор лекарственных препаратов.
  5. Корректно реагировать на спонтанные перемены настроения, при необходимости – обеспечить консультацию психолога.
  6. По возможности установить круглосуточный пост, чтобы регулярно приносить питьё, отводить в туалет или оказывать иную помощь.
  7. Обеспечить психологический покой (не создавать конфликтных ситуаций при женщине с онкологической болезнью).

Не нужно забывать, что женщина нуждается в ежедневном пребывании на свежем воздухе. Если двигательные возможности ограничены, следует воспользоваться специальной коляской для транспортировки недееспособных людей. Немаловажная часть ухода – гигиенические процедуры, в выполнении которых женщине нужно помогать.

Одна из ошибок врачей – общение с пациенткой исключительно профессиональной терминологией. Это вызывает непонимание и может испугать. Не следует обнадёживать, предоставлять искажённые сведения о состоянии здоровья, прогнозе. Задача врачей – максимально корректно, понятным языком сообщить пациентке действительную клиническую ситуацию.

Для подавления боли, степень которой при раке 4 стадии – очень высока, вводят наркотические анальгетики. Нестероидные противовоспалительные препараты применяют несколько реже. Из числа таковых назначают Ибупрофен, Диклофенак, Вольтарен. Перечисленные лекарственные средства оказывают более высокий анальгезирующий эффект при внутримышечном введении. Из наркотических анальгетиков применяют Трамадол, Кодеин, Промедол. Чтобы не вызвать привыкание организма, применять любой из перечисленных препаратов следует не чаще 1 раза в 4 часа.

При раке молочной железы 4 стадии с метастазами показатели выживаемости – достаточно низкие. Это связано с необратимыми процессами рассматриваемого этапа опухолевого процесса. Даже комплексное, правильно составленное лечение не может существенно продлить выживаемость, если опухоль обнаружена уже в фазе распада. При выявлении рака на 4 стадии, но отсутствии лечения длительность жизни не превышает полугода (при условии регулярного проведения обезболивания).

Если лечение всё же проведено – выживаемость может достигнуть 2-2,5 лет, при мастэктомии с последующим удалением подмышечных лимфоузлов – до 5 лет.

Также определяющее значение имеет локализация метастазов. Независимо от характера проводимого лечения, в онкологии сделали следующее наблюдение:

  1. При наличии метастазов в головном мозге длительность жизни не превышает 2-3 недель.
  2. При развитии опухолевых очагов в лёгких выживаемость не превышает 3 лет.
  3. Если метастазы присутствуют в печени, средняя продолжительность жизни – полгода.

На выживаемость влияет возраст пациента, состояние его иммунитета, наличие сопутствующих заболеваний, психоэмоциональное самочувствие.

Возможность продления жизни при терминальной стадии РМЖ зависит от ухода, питания, обезболивания и санации органов, подверженных поражению метастазами.

Введение анальгетиков положительно отражается на общем самочувствии, помогает восстановиться за время сна. Питание компенсирует недостаток полезных веществ. Уход за женщиной – это содействие реализации её потребностей, обеспечение психологической поддержки. Санация органов, подверженных метастазированию, позволит на раннем этапе выявить опухолевые очаги и устранить их.

4 стадия рака молочной железы сопровождается интенсивной болью и ухудшением общего самочувствия. Женщина страдает бессонницей, выраженным дискомфортом в костях, дисфункцией внутренних органов, изменением активности головного мозга. Высокий уровень болевого синдрома предполагает регулярное введение анальгетиков, в том числе, наркотического типа. Со стороны родственников требуется внимание, уход, забота, содействие своевременному посещению врача.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Читайте также:  Фурункул на груди или рак

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник