Меню Рубрики

Клеточная терапия рака молочной железы

Способы лечения рака молочной железы зависят от стадии онкопроцесса и наличия вторичных образований.

Лечение рака молочной железы опирается на результаты генетического, иммунологического исследования, изменений в общеклинических и биохимических анализах, а также от наличия сопутствующих заболеваний.

Новые технологии приходят в Россию.

Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения онкологических заболеваний, а также в клинических испытаниях препаратов на основе Т-клеток (LAK-терапия). Терапия проводится в различных научно-исследовательских онкологических центрах, в зависимости от вида опухоли.

Отзыв о методе министра здравоохранения РФ Скворцовой В.И.

Комментарий о клеточных технологиях главного онколога России, академика Давыдова М.И.

1. Первый этап болезни – удаление опухоли.

2. Вторая стадия – радикальное удаление, зачастую проводится расширенная мастэктомия. Лечение рака молочной железы дополняется лучевой и химиотерапией, возможны к назначению иммунологические и гормональные средства.

В настоящее время основная тенденция на начальных этапах – максимально сохранить нетронутые опухолью ткани. Зачастую лечение рака молочной железы сочетается с проведением радиотерапии, чтобы минимизировать размеры злокачественности во время хирургического лечения.

Их можно разделить на 2 большие группы:

• местного воздействия – облучение, операция,

• системного влияния – химио-, гормоно- и иммунотерапия.

При этом врачи руководствуются преимущественно следующими критериями:

• Маленькие онкоочаги и отсутствие отдаленных метастаз – секторальная резекция железы или мастэктомия с иссечением лимфоузлов, проведение инраоперационной биопсии, по результатам которой обычное удаление заменяют расширенной мастэктомией.

• В случае крупного онкообразования и наличия отдаленных патологий – химиотерапия и другое консервативное лечение рака молочной железы.

РМЖ часто является гормонозависимой опухолью, на рост которой влияют различные железы внутренней секреции. В ходе клинических наблюдений выявилось, что некоторые гормоны, в первую очередь эстрогены, прямо или опосредованно влияют на появление и дальнейшую скорость роста. Поэтому еще недавно самым популярным лечением рака молочной железы была овариоэктомия (удаление яичников), хотя полное излечение при этом наступало лишь у трети женщин.

Впоследствии были более досконально изучены механизмы воздействия гормонов на опухолевую ткань, включая действие по принципу положительной и обратной отрицательной связи. И с начала семидесятых годов прошлого столетия наступил прорыв в лечении рака молочной железы: были созданы и протестированы различные новые лекарственные препараты, обеспечивающие блокирование рецепторов гормонозависимых опухолей (тамоксифен, торемифен) или подавляющие производство эстрогенов (аримидекс, фемара).

Достаточно успешной альтернативой удалению яичников стал препарат госерилин (золадекс), который успешно подавляет образование эстрогенов на строго определенное время. Создавая таким образом состояние медикаментозного климакса и применяя комплексную терапию можно добиться успеха в лечении рака молочной железы. А после завершения терапевтического курса и при прекращении приема золадекса, яичники начинают функционировать снова.

Лечение рака молочной железы препаратом Тамоксифен является наиболее часто используемым лекарством при гормонозависимых раках. Однако у него имеются серьезные побочные эффекты, включая малигнизацию эндометрия и повышение риска возникновения тромбоэмболии.

Поэтому в последние годы был предложен целый ряд лекарств, ингибирующих ароматазу, например:

Другие средства – аромазин, фемара. Они особенно показаны после приема тамоксифена в течение 5 последних лет.

Разработки ученых увенчались успехом, найден способ воздействовать на опухоль – это таргетные препараты. Сегодня таргетная терапия является серьезным продвижением в современной онкологии.

Органосохраняющую операцию выполняют в случае размера онкоочага до 2,5 см. Однако в качестве профилактики рецидива возможно иссечение регионарных лимфоузлов. При классической мастэктомии происходит полное удаление всех тканей железы. Установка протеза и пластика груди выполняются или непосредственно во время хирургического вмешательства, или спустя шесть месяцев. Это зависит от общего состояния пациентки и характера операции.

Онкохирурги рекомендуют следующие виды удаления молочной железы:

• иссечение лишь ее сектора – лампэктомия,

• полностью, но без резекции лимфоузлов подмышечной группы,

• с удалением лимфоузлов регионарных – модифицированная радикальная мастэктомия,

• единым блоком с прилежащими к ней мышцами – радикальная мастэктомия (расширенная),

• удаляются все ткани железы за исключением кожи и соска (важно для последующей реконструкции груди).

В лечебных дозах ионизирующее излучение угнетает развитие онкоклеток и вызывает их разрушение. Таким способом можно воздействовать на первичную патологию, и метастазы. Радиооблучение может стать единственным вариантом в качестве самостоятельного метода при неоперабельности новообразования или использоваться с целью минимизации размеров злокачественного процесса перед проведением хирургии.

После мастэктомии облучение ложа опухоли существенно уменьшает вероятность рецидива. В качестве основного метода радиотерапии обычно используется дистанционное облучение. Современные аппараты позволяют минимизировать поражение здоровых тканей, концентрируя свое пагубное воздействие именно в пределах опухолевого очага. Поэтому сегодня крайне редко наблюдаются типичные осложнения, возникающие после завершения курса радиотерапии, включая радиационные ожоги.

Обычно молочный рак имеет свойство метастазировать практически во все органы, включая легкие, кости, печень, брюшную полость и кожные покровы. Лечение отдаленных от материнского новообразования опухолей зависит от следующих факторов:

• размеры метастаз, их количество, локализация,

• степень чувствительности онкоклеток к эстрогенам, прогестерону,

• особенности функционирования яичников (состояние фертильности или климакс).

Наиболее успешно в лечении метастаз РМЖ считаются следующие средства:

Они часто сочетаются с медикаментами, уменьшающими токсичность первых и снижающими вероятность возникновения или выраженность уже существующих побочных эффектов. Например, при добавлении преднизона снижается токсическое воздействие на кроветворную систему и органы пищеварения, однако повышается вероятность появления тромбозов и вторичной инфекции. С целью повышения терапии цитостатиками также могут назначаться предварительные курсы иммуномодуляторами, включая интерфероны, интерлейкины и различные моноклональные антитела.

В случае рецидива показаны гормональные препараты и цитостатики. Если же положительного эффекта не наблюдается, то рекомендуют клеточную биоиммунотерапию или использование препаратов, проходящих клинические испытания.

После хирургического иссечения необходимо встать на учет у онколога и регулярно являться на контрольные осмотры. Они нужны для того, чтобы своевременно заметить возобновление злокачественного роста и предпринять соответствующие меры. Сначала визиты к доктору необходимы каждые 5 месяцев, а по прошествии 5 лет – ежегодно. На фоне лечения тамоксифеном важно ежегодно проходить ПЭТ или МРТ органов малого таза, чтобы своевременно обнаружить раковое перерождение клеток эндометрия. А при употреблении ингибиторов ароматазы – остеоденситометрию (проверку минеральной плотности костей). В случае рецидива или обнаружения МТС назначается курс химио- и лучевой терапии.

Когда дело касается онкобольных, то основным критерием эффективности проводимого лечения является показатель пятилетней выживаемости. Молочный рак имеет показатель чуть более 50%. Однако, перешагнув эту черту, рецидивов в ближайшие годы уже практически дальше не наблюдается.

Продолжительность жизни зависит от таких факторов, как:

• характер и скорость ее роста,

Наиболее неблагоприятным считается прогноз при диффузном типе роста клеток и запущенной форме болезни при наличии отдаленных МТС. В этом случае показатель пятилетней выживаемости практически равен нулю.

Однако при ранней диагностике заболевания и начале своевременного лечения шансы увеличить порог выживаемости значительно возрастают. Так при второй стадии 80% женщин живут более 5, а чаще и 10 лет, а свыше половины из них перешагнут и двадцатилетний рубеж. Вероятность успешного излечения значительно повышается при использовании сразу нескольких видов терапии.

В случае третьей стадии рака 5 и более лет живут 40-60% женщин (зависит от того, подстадия 3А или 3В). Однако и здесь адекватная медицинская помощь способна повысить продолжительность жизни и сделать ее более комфортной.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы Терапия Сокращение рецидива, % Сокращение смертности, %
2 ) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед ). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения. Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии. Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим Препарат Дозы Дни введения Циклы
AC Доксорубицин
Циклофосфамид
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
Каждые 3 нед х 4
AC »
Паклитаксел
AC См. выше Каждые 3 нед х 4
Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в 1 После AC
Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) Циклофосфамид
Метотрексат
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
40 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
A » CMF Доксорубицин 75 мг/м 2 в/в 1 Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) См. выше Каждые 3 нед х 8
FAC Фторурацил
Доксорубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
50 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1 и 4
3 (72 ч инф)
1
Каждые 3–4 нед х 4–8 курсов
FEC Фторурацил
Эпирубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
100 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1
1
1
Каждый 21 день х 6
CEF* Циклофосфамид
Эпирубицин
Фторурацил
75 мг/м 2 внутрь
60 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
600 мг/м 2 в/в
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
1 и 8
Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
30 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
M » F Метотрексат
Фторурацил
Лейковорин
100 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
15 мг/м 2 внутрь
1 и 8
1 и 8
Каждые 6 ч в 1 и 8 дни
Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник Безрецидивная выживаемость,
сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %
Общая выживаемость,
сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
25 (SD7)
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942
Химиотерапия (n=4,540)
35 (SD 4)
Химиотерапия (n=4,540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.- 1451–1467
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
45 (SD 8)
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88–1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75–1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33–2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13–2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин CMF CMF » Гозерелин
ER+ 81% (41/229)
ER- 72% (31/106)
81% (49/246)
83% (21/104)
88% (36/243)
88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF » Гозерелин
Против CMF
CMF » Гозерелин
Против Гозерелина
CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER- 0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1–3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, % ЛГРГ + тамоксифен FEC p value
Безрецидивная 91,7 80,9 0,12
Общая 97 92,9 0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36–44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+ Число больных 10-летняя безрецидивная выживаемость, %
35 лет 35 лет Отн. риск (95% Cl) p
Нет аменореи 61 320 23 (6) 38 (3) 1,67 (1,19–2,34) 0,003
Аменорея 28 820 29 (7) 47 (2) 1,31 (0,82–2,09) 0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых ( 35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

Выживаемость, % CAF
(n=494)
CAF + Гозерелин
(n=502)
CAF + Гозерелин + Тамоксифен
(n=507)
5-летняя безрецидивная 67 70 (р=0,03)* 77 (р 2 см
РЭ и/или РП статус Положительный Отрицательный или положительный при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов
Гистологическая степень Дифференцировка опухоли 1 Дифференцировка опухоли 2–3
Возраст ≥35 лет 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20–23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24–28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

— достижение клинической ремиссии,

— ее удержание в течение максимального периода,

— увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

— локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

— локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

— если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

— с первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

— большим числом метастатических опухолевых очагов;

— отрицательными РЭ/РП рецепторами;

— отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu;

— короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

— отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu, длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска Низкий Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли Да Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu Нет Да
Длительность безрецидивного периода Более 2 лет Менее 2 лет
Число метастазов Единичные Множественные
Локализация метастазов Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов Нет Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

— потеря веса более чем на 10%;

— общий статус ECOG 2 или 3;

— предшествующая лучевая или химиотерапия;

— высокие показатели щелочной фосфатазы;

— низкие показатели гемоглобина;

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43–82%) в сравнении с CMF (30–62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5–29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu, кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25–30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30–40% и 15–20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu.

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001) 38–53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001) 69–81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001) 60–65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001) 75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998) 25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000) 50–76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3–4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20–40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. . New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. . New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757–1770.

9. Curtis R. et al. . New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722–2730.

11. Tallman M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557–1563.

12. Paik S. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361–1370.

13. Thor A. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346–1360.

14. Ravdin P. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431–1439.

17. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

18. Goldhirsch et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldman L. et al. . Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578–2581.

21. Kuerer H. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460–469.

22. Van der Hage J. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224–4237.

23. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483–2493.

24. Green M. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide . Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69[3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. . Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456–1466.

27. Gianni L. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. . Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931–942.

31. Buchholz T. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17–23.

32. Buchholz T. et al. . Cancer J.- 2001.- 7.- 413–420.

33. Kuerer H. et al. . Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601–608.

34. Fassati et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. . Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9–12.

36. Nabholtz J. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. . Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212–1219.

39. Baselga J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737–744.

40. Vogel C. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh et al. . Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722–2730.

47. Pegram M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659–2671.

48. Nabholtz J. et al. . Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

50. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. . Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288–4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. . Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. . New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974–984.

55. Olin J.et al. . Oncology.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. et al. . Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344–358.

57. Falkson G. et al. . J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153–2161.

58. Rubens R.D. et al. . Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106–111.

59. Nabholtz J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858–1867.

60. Winer E. et al. . Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395–2406.

64. Fossati R. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. et al. . N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. . Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. . Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. . Breast.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. . Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. et al. . Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. . Tumori.- 2000.- 86.- 191–194.

81. Baum M. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96[3].- P. 1802–1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. . European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. . ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. . European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976–982.

92. Jones S et al. . San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. . European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 2812–2823.

95. Gradishar W. et al. . European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

источник

Читайте также:  Рак молочной железы метастазы и анализ крови