Меню Рубрики

Метастазы в легкие при раке молочной железы лечение

Рак груди с метастазами в легких обнаруживают часто. Это объясняется тем, что, несмотря на то, что опухоль может метастазировать в любые органы, в большей степени риску подвержены области, расположенные вблизи от первичного новообразования. Метастазы развиваются из оторвавшихся клеток первичной опухоли, при этом важно учитывать, что проявить себя они могут и спустя много лет. Четкого объяснения этим процессам пока нет. Однако известно, что оторвавшиеся атипичные клетки могут погибнуть либо “затаиться”, переместившись с током крови или лимфы в другой орган. Спустя неопределенный промежуток времени (может пройти и несколько лет) под воздействием неблагоприятных факторов эти клетки начинают стремительно делиться, формируя отдельную систему сосудов, питающих опухоль, и постепенно разрастаясь.

Рак груди с метастазами в легких говорит о том, что помимо основного новообразования, возникшего в молочной железе, обнаружены скопления раковых клеток в легких. Как правило, это наблюдается на уже запущенной стадии болезни – 3 или 4.

Метастазы в легких классифицируют следующим образом:

  • очаговые/инфильтративные;
  • одно/двухсторонние;
  • крупные/мелкие;
  • единичные (несколько очагов)/одноочаговые/множественные;
  • медиастинальные/диссеминированные – по характеру распространения;
  • псевдопневматические/плевральные/узловые/смешанные – по форме;
  • реагирующие/не реагирующие на химиотерапию.

Классификация метастазов и отнесение их к перечисленным категориям позволяет подобрать оптимальную стратегию лечения.

Легкие – орган, состоящий из огромного количества сосудов, которые пропускают через себя кровь и лимфу. Наиболее часто к метастазам в легких приводят опухоли почек и печени, однако и рак груди часто сопровождается метастазами в этой области.

На процесс формирования метастазов влияют:

  • возраст пациента (сказывается на скорости распространения мутировавших клеток);
  • структура первичной опухоли;
  • локализация первичной опухоли;
  • стадия заболевания;
  • курс лечения, если первичная опухоль уже была обнаружена и проводится терапия.

К слову, недифференцированный мелкоклеточный рак приводит к образованию множественных отдаленных очагов.

Формирование метастазов протекает в несколько стадий:

  • Первичная опухоль формируется из мутировавшей клетки. Пока она имеет небольшие размеры, существует высокий шанс победить болезнь.
  • Опухоль увеличивается в размерах, от нее отрываются атипичные клетки и разносятся по организму. Рак груди с метастазами в легких обозначает, что оторвавшиеся клетки проникли именно в этот орган. Наличие метастазов в легких не исключает вероятности развития вторичных очагов в других органах, напротив, повышает риски. Поэтому необходимо проведение обследования для обнаружения или исключения отдельных очагов в других органах.
  • Попавшие в легкие атипичные клетки образуют новый очаг опухоли, формируют свою собственную систему сосудов. Независимо от места локализации метастазов, прогноз при их образовании всегда значительно ухудшается, а шансы на выживание уменьшаются.

Рак груди с метастазами в легких сразу не сопровождается выраженными симптомами. Примерно 1/5 часть пациентов в состоянии четко сформулировать жалобы. К числу признаков относятся:

  • постоянный кашель;
  • одышка;
  • выделение мокроты с кровью при кашлевых приступах;
  • болевые ощущения и скованность в грудной клетке;
  • повышение температуры тела до 38 градусов;
  • потеря массы тела.

Возникновение затрудненного дыхания, одышки объясняется поражением значительной части ткани легких вследствие закупорки или компрессии просвета бронхов. При поражении опухолью плевры, позвоночного столба, реберных костей наблюдаются сильные боли. Такие явления говорят о том, что процесс развития метастазов зашел очень далеко.

Кашель при метастазах – распространенный симптом, который развивается в 90% случаев. При онкологическом поражении он имеет ряд особенностей. На начальной стадии наблюдается сухой мучительный кашель, который беспокоит длительное время и сопровождается усилением интенсивности приступов в ночное время.

Через какое-то время сухой кашель переходит во влажный, при котором происходит отхождение слизисто-гнойного и не имеющего запаха содержимого. В мокроте нередко обнаруживаются вкрапления крови. По мере развития метастазов происходит дальнейшее сужение просвета бронхов, а мокрота становится исключительно гнойной. В отдельных случаях рак груди с метастазами в легких приводит к возникновению признаков легочного кровотечения.

Затрудненное дыхание и одышка на начальной стадии возникают только при повышенных физических нагрузках. Однако со временем они беспокоят при обычных нагрузках, например, при подъеме по лестнице.

Наиболее часто метастазы поражают периферические зоны легких, поэтому могут возникать сложности в процессе дифференциальной диагностики. Как правило, обнаружение отдаленных очагов происходит на запущенных стадиях, так как пациенты не замечают никаких подозрительных симптомов до этого времени.

Метастазы могут образовывать единичные или множественные очаги, которые имеют округлую форму. Как правило, множественные метастазы распространяются одинаково по обеим долям.

Рак груди с метастазами в легких может приводить к частому развитию легочных инфекционных заболеваний: бронхитов, трахеитов, по своим проявлениям может напоминать туберкулез или походить на доброкачественные образования в легких.

Рак молочной железы с метастазами обнаруживается при помощи следующих методик:

  • КТ;
  • Рентгенографии;
  • УЗИ;
  • МРТ;
  • Радиоизотопное сканирование.

Проведение рентгенографического исследования позволяет проанализировать структуру легочных тканей, обнаружить подозрительные (затемненные на снимке) участки, выявить изменение положения органов, расположенных в грудной клетке, определить величину лимфатических узлов.

Для определения локализации и размера метастазов необходимо сделать 2 вида снимков: в боковой и передней проекции. Метастазы на снимке можно определить по их виду: они выглядят как затемнения различного размера, по форме напоминают монету.

Современный методы диагностики являются высокоэффективными и позволяют обнаружить вторичный опухолевый очаг, величина которого не достигает 0,3 мм. Аппаратные методики дополняются лабораторными исследованиями: проводится цитология выделяемой мокроты, а также пункция легкого.

Современные достижения позволяют устранить метастазы – речь идет только о тех случаях, когда опухоли обнаружены на ранних стадиях.

Схема лечения, аналогична ситуациям, когда опухоль локализуется в других органах и может включать в себя следующие методы воздействия:

  • химиотерапия;
  • гормональная терапия;
  • хирургическое вмешательство;
  • облучение;
  • радиохирургия;
  • удаление лазером.

Химиотерапия проводится до или после проведения операции. Она имеет важное значение, когда обнаружена неоперабельная опухоль. Специалисты назначают проведение химиотерапии в следующих случаях:

  • перед проведением операции с целью уменьшения опухоли, чтобы появилась возможность провести хирургическое вмешательство;
  • после проведения операции – для уничтожения клеток, которые могли быть не обнаружены при обследованиях, с целью исключения вероятности рецидива;
  • с терапевтической целью — для уменьшения вторичных очагов в размерах.

Метастазирование всегда ухудшает прогнозы, и еще недавно обнаружение отдаленных очагов опухоли свидетельствовало о том, что пациент является безнадежным. Единственным вариантом лечения являлась паллиативная терапия, направленная на улучшение качества жизни пациента, однако не шло речи о том, чтобы продлить ее.

Метастазы рака груди в легкие прогноз имеет неоднозначный. На качество и продолжительность жизни влияют:

  • место расположение и величина первичной опухоли;
  • количество метастазов и их размеры;
  • время обнаружения опухоли и распространенность процесса.

При отсутствии правильного лечения продолжительность жизни не превышает 2 лет с момента выявления заболевания. Проведение операции обеспечивает выживаемость, приближенную к 30%. Комплексное воздействие, которое включает вмешательство хирурга, лучевую терапию и применение медикаментов, увеличивает шансы на 5-летнюю выживаемость до 40%.

На вопрос при диагнозе рак груди метастазы в легких, сколько живут, статистика называет следующие цифры: средняя 3-летняя выживаемость при раке молочной железы с метастазами в легкие составляет 49%, а 5-летняя – 26%.

Профилактика направлена на недопущение формирования первичной опухоли и образования метастазов. Необходимо следить за своим здоровьем, не допускать развития хронических форм заболеваний, уделять внимание укреплению иммунитета, избегать воздействия негативных факторов.

Однако даже соблюдение всех этих условий не может гарантировать того, что страшное заболевание обойдет стороной. Частота регистраций онкологических заболеваний в мире постоянно растет. Поэтому важно регулярно проходить обследования – это позволит выявить опухоль на ранней стадии, а с таким случаями справиться специалистам по силам. Не следует отказываться от лечения или прибегать к методам народной медицины. Крайне редко случаются чудеса, когда болезнь отступает без агрессивного воздействия на атипичные клетки.

источник

Метастатическим или вторичным раком легких называются опухоли, которым дают начало раковые клетки, попавшие в легочную ткань из других органов.

Статистика говорит о том, что у 30-55% онкологических больных обнаруживаются метастазы в легких. Злокачественные опухоли дают отсевы в лёгочную ткань: рак любого органа, саркомы, меланомы, заболевания кроветворной и лимфатической системы. Через лёгкие проходит вся кровь, и условия благоприятны для выживания бактерий, вирусов, грибов и опухолевых клеток.

Собирающий лимфу общий лимфатический проток несёт её в крупные вены, которые впадают в верхнюю полую вену. При посредстве правых отделов сердца венозная кровь, смешанная с лимфой, тоже проходит через лёгкие. Площадь структурных единиц, составляющих то, что мы называем лёгкими — лёгочных альвеол — более 150 квадратных метров. Достаточно места, изумительное полнокровие, прекрасные условия для размножения злокачественных клеток.

Иными словами, присутствуют благоприятные условия для распространения раковых клеток в легкие гематогенным (через кровь) и лимфогенным (через лимфатическую систему) путем.

Метастатические узлы бывают очень разными, считают, что по плотности они полное отражение первичной опухоли. Если определять плотность на ощупь, то все опухоли тяготеют к каменистости или, по крайней мере, к костной плотности. Но плотность для очагов в лёгких понятие относительное, прощупать их можно только во время операции, которую в метастатической стадии делают чрезвычайно редко. Плотность определяют при рентгенологическом исследовании преимущественно для дифференциальной диагностики, то есть поиска признаков характерных отличий одного заболевания от другого.

Формально метастазы делят на лимфогенные и гематогенные, то есть занесенные в лёгочную ткань с лимфой или кровью, но в каждом конкретном случае разобрать, что принесло раковую клетку в альвеолу вряд ли можно, и практикующему онкологу совсем ненужно, ведь это уже ничего не изменит. Какие бы ни были метастазы по пути распространения, их надо лечить.

Метастазы в лёгких бывают разными по форме, ее определяют по рентгеновским снимкам:

  • Очаговые метастазы, которые на рентгеновском снимке видны образования разного диаметра. Традиционно этот вариант метастазирования считается проявлением менее агрессивной злокачественной опухоли. При небольшом распространении более благоприятно протекают именно очаговые образования. Они как раз считаются преимущественно гематогенными, то есть занесёнными кровью.
  • Инфильтративные метастазы, когда опухолевые клетки расползаются по эпителиальной выстилке альвеол, что на рентгенограмме проявляется в виде сетки или разной формы затемнений. Такой вариант традиционно считают вариантом более агрессивной опухоли — агрессивные по течению меланомы и саркомы дают преимущественно очаговые, а не инфильтративные метастазы в лёгких. Эти вторичные проявления относят к лимфогенным.
  • Смешанные метастазы — сочетание очаговых и инфильтративных «теней» в лёгких — частое явление в клинической практике.

По числу метастазы могут быть:

  • солитарными – один очаг;
  • единичными – не более десяти;
  • множественными.

Метастатические узлы бывают мелкими и крупными, а ещё сливающимися друг с другом, односторонними, когда поражено одно лёгкое и двухсторонними.

Вокруг метастазов тоже могут жить бактерии, всё-таки по бронхиальному дереву проходит нестерильный воздух, а опухоль меняет местный иммунитет, и возникает воспаление. Когда внутренняя часть опухоли не получает достаточного питания — она отмирает, и в центре образуется полость распада. Если такая полость соединится с бронхом, то в неё могут попасть бактерии, и полость заполнится гноем.

Плевра — пленка из соединительной ткани. Она состоит из двух листков: один покрывает снаружи легкие, а другой выстилает изнутри стенки грудной полости. Плевра интимно спаяна с лёгким. В ней тоже могут возникнуть метастазы, но намного реже. Опухоли из легких могут прорастать в плевру и наоборот. Зачастую в легких обнаруживаются метастазы, а плевра не поражена.

При подозрении на метастазы в легких прибегают к следующим методам диагностики:

  • Рентгенография. Простой и быстрый, но не самый информативный метод диагностики. Обычно на снимках можно увидеть только опухоли размером более 1 см;
  • Компьютерная томография. Позволяет обнаружить очаги менее 5 мм. Это недоступно для рентгенографии и МРТ;
  • Биопсия легкого. Обычно проводится при помощи иглы. Получают небольшой фрагмент ткани опухоли для исследования;
  • Бронхоскопия. Эндоскопическое исследование, во время которого специальный инструмент с источником света и видеокамерой — бронхоскоп — вводят в бронхиальное дерево. Во время процедуры можно провести биопсию.

Как правило, динамическое наблюдение за онкологическим пациентом после лечения первичной опухоли предполагает регулярную рентгенографию органов грудной клетки. При выявлении теней в лёгких, правильно будет сделать компьютерную томографию с введением контрастного вещества. КТ способна выявить очаги меньше 5 мм, что недоступно магнитно-резонансной томографии. В дальнейшем для контроля динамики процесса после лечения также необходимо будет делать КТ.

Бессмысленно перед лечением делать КТ, а после перейти на обычную рентгенографию лёгких, пытаясь сравнивать снимки, чтобы выявить отличие прошлого состояния лёгких с настоящим. КТ обнаружит более мелкие образования, рентген способен в лучшем варианте выявить очаги более 1 см, то есть опухоли меньше сантиметра «выпадают» из-под контроля, когда нет возможности сделать контрольное КТ-обследование. Нельзя оценивать эффект лечения по паре видимых крупных очагов. Некоторые опухоли от химиотерапии уменьшаются, какие-то увеличиваются, а другие месяцами стабильны.

Клинические признаки метастазов в лёгких зависят от обширности поражения и присоединения воспалительных изменений.

  • боль в груди;
  • упорный кашель;
  • примесь крови в мокроте;
  • ослабленное дыхание;
  • хрипы;
  • слабость;
  • снижение веса.

При одиночных очагах округлой формы, небольшого размера никаких признаков поражения может и не быть, их часто случайно обнаруживают при контрольном обследовании. Площадь лёгких огромна, и несколько квадратных сантиметров опухолевого поражения альвеол не отразятся на газообмене и состоянии пациента. Множество теней, когда их уже не пересчитать, ухудшат самочувствие, провоцируя сухой кашель, плохо откликающийся на средства от кашля.

Читайте также:  Рак молочной железы послеоперационный прогноз

Инфильтративные метастазы раньше меняют самочувствие, поскольку к ним часто присоединяется воспаление окружающей опухоль ткани – пневмонит. Появляется кашель, может быть температура, слабость, почти как пневмония, но чуть-чуть полегче. Закупорка бронха опухолью приведёт к ателектазу – полной безвоздушности части лёгкого, присоединение инфекции существенно ухудшит состояние, повысится температура, появится одышка. Приём антибиотиков помогает снять воспаление и самочувствие улучшается, но ненадолго, потому что опухоль растёт, и безвоздушная часть лёгкого тоже увеличивается. И опять воспаляется, так и идёт по замкнутому кругу.

Сегодня оперировать метастазы в лёгких стали чаще, чем раньше, но всё-таки операции делают довольно редко. Радикальное лечение метастазов в лёгкие – оперативное в принципе возможно при определённых условиях:

  • не должно быть первичной опухоли или рецидива;
  • не должно быть метастазов в других органах;
  • метастаз в лёгком очаговый и единственный или не более 3 очагов;
  • скорость прогрессирования опухолевого процесса должна быть невысокой, как правило, после радикального лечения первичной опухоли до появления метастаза должно пройти более года;
  • со времени появления метастаза в лёгком в течение полугода не должно появиться других метастазов;
  • состояние пациента должно позволять довольно сложное оперативное вмешательство, потому что во время операции реальная ситуация может оказаться значительно хуже, чем описывалась при компьютерной томографии, и придётся удалять больше запланированного.

Основное лечение метастазов в лёгких – химиотерапия, схема которой определяется первичной опухолью, при раке молочной железы ещё и гормональная терапия, естественно, при наличии чувствительности к ней.

Лучевая терапия множественных метастазов в лёгких проводилась в экспериментальных группах, результаты неудовлетворительные. При единственном довольно крупном очаге облучение возможно, но эффективность много хуже, чем при раке лёгкого. Наличие метастаза, где бы то ни было, показатель диссеминации — разброса злокачественных клеток, что не предполагает хорошего прогноза в отношении возможности полного излечения.

Метастазы в любом органе говорят о том, что защитные силы организма исчерпаны, опухолевые клетки успели распространиться по разным органам. Ремиссия в большинстве случаев невозможна. Но это не означает, что врач совсем ничего не может сделать. Паллиативное лечение поможет продлить жизнь, избавит от мучительных симптомов.

Часть легкого, занятая опухолью, выключается из процесса дыхания. Поначалу оставшаяся здоровая ткань успешно справляется и работает за целое легкое. Но постепенно опухоль растет, перестает реагировать на химиотерапию и занимает все больше места.Наступает момент, когда оставшаяся здоровая ткань перестает справляться. Легкие больше не могут обеспечить организм нужным количеством кислорода, развивается дыхательная недостаточность. Кислородное голодание затрагивает все органы, в первую очередь — сердечно-сосудистую систему.

Симптомы дыхательной недостаточности нарастают постепенно:

  • Поначалу возникает лишь одышка после ходьбы и физических нагрузок;
  • Затем одышка начинает беспокоить при минимальных нагрузках, при любой движении;
  • В тяжелых случаях человек задыхается постоянно, даже когда лежит в постели. Больного мучит постоянный кашель, слабость, на ногах появляются отеки, сердцебиение учащается. Стоит совершить небольшое движение, и все симптомы усиливаются на порядок.

Страдания больного может облегчить кислородотерапия. Но проводить ее нужно по 15 часов в день. Существуют специальные дыхательные маски, их можно приобрести, и все же проводить такое лечение в домашних условиях очень сложно.

Государственные онкологические клиники не госпитализируют таких пациентов в экстренном порядке. Помощь можно получить в отделении паллиативной медицины, но таких в Росии пока еще очень мало. В обычном стационаре практически ничем не помогут. Кислородотерапию можно получить в хосписе, но там практически нет симптоматической терапии. При тяжелой дыхательной недостаточности одной кислородотерапии недостаточно. Нужна дыхательная поддержка — искусственная вентиляция легких. В данном случае ИВЛ проводят через маску, интубацию трахеи не проводят.

Такое лечение не избавит от рака и не уничтожит метастазы, но оно способно сильно облегчить состояние больного:

  • уменьшится одышка;
  • отдохнуть дыхательные мышцы, которым в последнее время пришлось интенсивно работать;
  • нормализуется состав крови, уменьшится кислородное голодание;
  • уменьшатся даже воспалительные изменения в легких;
  • в конце концов, человек перестанет задыхаться, улучшится качество жизни.

Помочь человеку с тяжелым нарушением дыхания в домашних условиях невозможно. Родные постоянно слышат, как он тяжело дышит, хрипит, кашляет, но помочь ничем не могут. Страдают все.

Врачи онкологи и реаниматологи Европейской онкологической клиники знают, как помочь пациенту с метастатическим раком легких в рамках паллиативной помощи. Грамотное лечение избавит от тяжелых симптомов, подарит драгоценное время.

источник

Более двух десятилетий назад, Doll и Peto (The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today) показали, что 35% всех случаев смерти от рака в Соединенных Штатах и Европе может быть предотвращено с помощью изменений в диете, это на 5% больше, чем для табака и на 25% больше, чем для инфекций.

Это говорит о том, что питание, являющееся неотъемлемой частью нашей жизни, важно не только для нашей фигуры, здоровья сердечно-сосудистой системы и интеллектуального долголетия, но и для защиты от онкологической патологии.

Остановимся подробнее на отдельных составляющих нашего привычного рациона, для этого заглянем в настольную книгу современного онколога Devita, Hellman, and Rosenberg’s cancer: principles & practice of oncology.

Наиболее важное влияние диеты на риск развития рака опосредовано массой тела. Избыточный вес, ожирение и пассивный образ жизни являются основными факторами риска развития рака.

В большом исследовании Американского онкологического общества, тучные люди имели значительно более высокую смертность от всех видов рака и, в частности, от колоректального рака, рака молочной железы в постменопаузе, рака тела матки, рака шейки матки, рака поджелудочной железы и рака желчного пузыря, чем у их сверстников с нормальной массой тела.

Ожирение и, в частности, окружность талии являются предикторами заболеваемости раком толстой кишки у женщин и мужчин. Увеличение веса на 10 кг или более связано со значительным увеличением в постменопаузе заболеваемости рака молочной железы среди женщин, которые никогда не использовали заместительную гормональную терапию, в то время как потеря веса после менопаузы существенно уменьшает риск рак молочной железы. Избыточный вес тесно связан с эндогенным уровнем эстрогена, который, вероятно, способствует избыточному росту эндометрия и риску рака молочной железы в постменопаузе.

Причины возникновения других видов рака менее ясна, но избыточный вес тела также связан с более высоким уровнем циркулирующего инсулина, инсулиноподобного фактора роста (IGF) -1, и С-пептида (маркер секреции инсулина), низким уровнем связывания белков с половыми гормонами и IGF-1, а также с более высокими уровнями различных воспалительных факторов, все из которых могут гипотетические быть связаны с риском развития различных видов рака.

Международным агентством по изучению рака алкоголь классифицируется как канцероген. Потребление алкоголя увеличивает риск многочисленных видов рака, в том числе печени, пищевода, глотки, полости рта, гортани, молочной железы и колоректального рака в зависимости от дозы.Фактические данные доказывают, что чрезмерное потребление алкоголя увеличивает риск первичного рака печени, возможно, через цирроз и алкогольный гепатит.

Механизмы могут включать в себя прямое повреждение клеток в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; модуляцию метилирования ДНК, который влияет на восприимчивость ДНК к мутациям; и увеличению количества ацетальдегида, основного метаболита спирта, который усиливает пролиферацию эпителиальных клеток, образуют агенты, повреждающие ДНК, и является признанным канцерогеном.

Связь между потреблением алкоголя и раком молочной железы примечательна тем, что небольшой, но значительный риск был обнаружен даже при потреблении одного напитка в день. Механизмы могут включать в себя взаимодействие с фолиевой кислотой, увеличение уровня эндогенных эстрогенов, и повышение концентрации ацетальдегида.

Интерес к пищевому жиру в качестве причины раки начался в первой половине 20-го века, когда исследования “Танненбаум” показали, что диета с высоким содержанием жира может способствовать росту опухоли у животных. Особенно сильные корреляции были замечены с риском развития рака молочной железы, толстой кишки, простаты и эндометрия, которые являются наиболее важными видами рака не по причине курения в развитых странах.

Эти корреляции были характерны для животного жира (особенно для красного мяса), но не для растительного жира.

Фрукты и овощи гипотетически должны вносить существенный вклад в профилактику рака, потому что они богаты веществами, обладающими потенциально противораковыми свойствами. Фрукты и овощи содержат антиоксиданты и минералы и являются хорошими источниками клетчатки, калия,каротиноидов, витамина С, фолиевой кислоты и других витаминов.

Несмотря на то, что фрукты и овощи составляют менее 5% от общего калоража в большинстве стран по всему миру, концентрация микроэлементов в этих продуктах больше, чем в большинстве других.

Связь между потреблением фруктов и овощей и заболеваемостью раком толстой или прямой кишки рассматривалась по крайней мере в шести крупных исследованиях. В некоторых из этих проспективных исследований наблюдалась обратная зависимость для отдельных продуктов или подгруппы фруктов или овощей.

Результаты крупнейшего исследования среди медсестер “Health Study”и среди медицинских работников “Follow-Up Study” не показывают никакой важной связи между потреблением фруктов и овощей и уменьшением количества случаев рака толстой или прямой кишки во время 1,743,645 наблюдений. В этих двух больших популяциях диета постоянна анализировалась в течение периода наблюдения с помощью подробного анкетирования участников об их каждодневном рационе.

Аналогичным образом, в проспективном исследовании “Pooling Project”, включающем 14 исследований, 756217 участников и 5838 случаев рака толстой кишки, никакой связи с общим риском развития рака толстой кишки не было найдено.

Анализ исследований Health Study и Follow-Up Study, включающих более 9000 случаев заболевания раком, не выявил существенной пользы потребления фруктов и овощей для общей заболеваемости раком. Несмотря на то, что обильное потребление овощей и фруктов не может снизить риск развития опухолей, тем не менее есть существенная польза для защиты организма от сердечно-сосудистых заболеваний.

Под термином “пищевые волокна” с 1976 года понимается “совокупность всех полисахаридов растений и лигнин, которые устойчивы к гидролизу пищеварительными ферментами человека”. Волокна, как растворимые, так и нерастворимые, ферментируются просветными бактериями толстой кишки.

Среди всех свойств волокон, важным для профилактики рака являются их эффект «набухания», что сокращает время прохождения химуса по ободочной кишке и позволяет связывать потенциально канцерогенные химические вещества. Волокна могут также помогать просветным бактериям в производстве жирных кислот с короткой цепью, которые могут непосредственно обладать антиканцерогенными свойствами.

Некоторые исследователи считают, что пищевые волокна могут снизить риск развития рака молочной железы за счет снижения кишечной абсорбции эстрогенов и прохождения их через билиарную систему.

Регулярное потребление молока связано с незначительным снижением риска развития колоректального рака, что было показано в крупном мета-анализе когортных исследований, возможно из-за содержания в нём кальция. По результатам нескольких рандомизированных исследований, добавление кальция в рацион снижает риск развития колоректального рака и аденом.

С другой стороны, в нескольких исследованиях высокое потребление кальция или молочных продуктов было ассоциировано с повышенным риском рака простаты, в частности, со смертельным исходом рака простаты. Употребление трех или более порций молочных продуктов продуктов в день было связано с раком эндометрия у женщин в постменопаузе, не использующих гормональную терапию.

Высокое потребление лактозы из молочных продуктов также было связано с умеренно высоким риском развития рака яичников.

В 1980 году Гарленд выдвинул гипотезу, что солнечный свет и витамин D может снизить риск развития рака толстой кишки. С тех пор, существенное количество исследований было проведено по поводу обратной связи между циркулирующим 25-гидроксивитамином D(25 [OH] D) и риском колоректального рака. Было показано, что уровень витамина D может, в частности влиять на прогноз колоректального рака; смертность от колоректального рака составила на 72% ниже среди лиц с концентрацией 25 (OH) D 80 нмоль / л или выше.

Высокая плазменная концентрация витамина D связаны с уменьшением риска развития некоторых других видов рака, включая рак молочной железы, простаты, особенно со смертельным исходом, и яичника.

Вышеизложенные факты доказывают, что в мире онкологии вопрос о рациональном и профилактическом питании остаётся открытым. Однако, на основании уже имеющихся данных мы можем сформулировать некоторые рекомендации, сформулированные Американским Обществом против рака:

  1. Не пренебрегайте регулярными физическими нагрузками. Физическая активность является основным способом контроля веса, а это, как мы уже выяснили, снижает риск развития некоторых видов рака, особенно рака толстой кишки.
  2. Избегайте избыточного веса. Положительный энергетический баланс приводит к избыточному отложению жира в организме, что является одним из наиболее важных факторов риска развития рака.
  3. Ограничьте потребление алкоголя. Это способствует уменьшению риска развития многих видов рака, а также уменьшает смертность (в том числе и онкологических больных) от несчастных случаев.
  4. Потребляйте много фруктов и овощей. Частое потребление фруктов и овощей во взрослой жизни, вероятно, не играет существенной роли в заболеваемости раком, но уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
  5. Потребляйте цельное зерно и избегайте рафинированных углеводов и сахаров. Регулярное потребление цельного зерна вместо продуктов из рафинированной муки и низкое потребление рафинированного сахара снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета.
  6. Замените красное мясо рыбой, орехами и бобовыми, ограничьте потребление молочных продуктов. Потребление красного мяса увеличивает риск развития колоректального рака, диабета и ишемической болезни сердца, и должно быть в значительной степени снижено. Частое потребление молочных продуктов может увеличить риск развития рака простаты. Рыба, орехи и бобовые являются отличными источниками моно- и полиненасыщенных жиров и растительных белков и может способствовать снижению темпов развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета.
  7. Рассмотрите вопрос о потреблении добавок с витамином D. Значительная часть населения, особенно тех, кто живет в более высоких широтах, испытывают дефицит витамина D. Большинство взрослых людей могут извлечь пользу от принятия 1000 МЕ витамина D3 в день в течение месяца при низкой интенсивности солнечного света. Витамин D будет, как минимум, снижать частоту переломов костей, и, вероятно, частоту рака ободочной и прямой кишки.
Читайте также:  Рак молочной железы полное излечение 4 года здоровья сыроедение

Подробнее с этими и многими другими рекомендациями можно ознакомиться в оригинальной статье American Cancer Society Guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity.

1) Devita, Hellman, and Rosenberg’s cancer : principles & practice of oncology / editors, Vincent T. DeVita, Jr.,Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg ; with 404 contributing authors.—10th edition.

2) Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981

3) Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society Guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin 2012.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Читайте также:  Рак молочной железы покраснение груди

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник