Меню Рубрики

Мутации предрасполагающие к раку молочной железы

Три эксперта в области онкологии о раке, наследственности и генетическом тестировании

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения.

В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Прошлой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Влияние генов BRCA1 и BRCA1 на рак молочной железы (источник: images.nature.com)

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением.

Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Анджелина Джоли сделала профилактические операции, поскольку три её близких родственницы умерли от рака молочных желез и яичников (источник: fs.kinomania.ru)

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

  • Несколько случаев одного вида рака в семье;
  • Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);
  • Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);
  • Рак в каждом из парных органов;
  • Больше одного типа рака у родственника.

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Всё это — проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше пользы, чем вреда.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) — важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Высокопроизводительное секвенирование позволяет анализировать огромные объёмы данных (источник: biology.reachingfordreams.com)

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии.

Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения:

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии.

Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

источник

Заболеваемость

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.

Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.

Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.

Большинство клинически опасных мутаций — это мутации, связанные с усечением белка, малое количество это бессмысленные мутации. Некоторые мутации определяются технически, но прямое ДНК секвенирование «золотой» стандарт. Геномный ДНК, извлеченный из крови используется как трафарет, кодирующий экзоны с фланкирующим интронным секвенированием. В дополнении у 2-12% семей с высоким риском могут наблюдаться большие геномные изменения, рекомендуются специальные методы для обнаружения дупликаций или делеций одного или более экзонов такие как мультиплексная ПЦР [III, B].

Снижение рисков: нехирургические превентивные меры

Наблюдение с точки зрения возникновения рака груди у носителей BRCA включает ежемесячные самопроверки, клиническое обследование груди раз или два в год, а также раз в год маммографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы, начиная с 25-30 лет [IIa, B]. Пока еще нет доступных данных, чтобы определить, что более эффективно в молодом возрасте – поочередно маммография и МРТ каждые 6 месяцев либо оба обследования раз в год, учитывая высокую степень появления рака в промежутках между обследованиями.

Читайте также:  Заключение маммография при раке молочной железы

Профилактическая химиотерапия

Адъювантный тамоксифен сокращает риск контралатерального рака груди у носителей мутаций гена BRCA [III, B], тогда как преимущества тамоксифена для предотвращения первичного рака молочной железы не были доказаны [Ib, A].

Снижение рисков: профилактические хирургические методы

Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].

Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.

На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия

Операция связана со снижением риска рака молочной железы у носителей мутации гена BRCA в пременопаузе, риска снижения рецидива ипсилатерального рака молочной железы после органосохранной операции и лучевой терапии, риска снижения рака яичников и гинекологических опухолей, а также имеются доказательства снижения общей смертности.[III, B]. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет и в тех случаях, когда беременность больше не планируется [IV, C].

Кратковременная гормонозаместительная терапия после двусторонней сальпингоовариэктомии, по-видимому, не снижает общих преимуществ данной стратегии для уменьшения риска заболевания раком молочной железы [III, B].

Модификаторы риска

Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].

Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.

Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].

Системное лечение

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].

Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.

Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.

Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).

До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.

источник

Рак груди – это злокачественное образование, которое может развиваться как в одной, так и в обеих молочных железах. На сегодняшний день считается, что наследственный рак молочной железы связан с генами BRCA1 и BRCA2. Зачастую патологии генов, которые отвечают за это онкологическое заболевание, диагностируют у молоденьких женщин, не достигших 40 лет. Эти гены проводят регулировку полноценного разрастания клеток молочных желез и снижают возможность появления в них раковых образований. Но при имеющейся патологии в этих генах становится выше риска РМЖ. Патология генов BRCA1 и BRCA2, по статистике, составляет около 10% всех случаев заболевания.

Первый раз аномальные гены определили в процессе изучения семей, в которых молодые женщины уже имели рак груди. Высокая вероятность того, что аномальные гены, провоцирующие РМЖ, передаются наследственно, бывает по таким причинам:

  1. Имеются прямые родственники женского пола по линии одного из родителей, у которых диагностировали рак груди в возрасте, не достигнув пятидесяти лет.
  2. В семье имеются женщины, которые на сейчас больны РМЖ.
  3. У прямых родственников было заболевание рака обоих молочных желез.
  4. В семье был диагностирован РМЖ у представителя мужского пола.

Существуют такие наследственные формы РМЖ:

  1. Дуктальная, при которой клетки рака дислоцируются только в молочных протоках железы и не переходят на ткани, которые ее окружают. Такой наследственный рак зачастую поддается лечению.
  2. Лобулярная, которая начинается, поражая дольки молочной железы.
  3. Инфильтративная – когда клетки ракового образования начинают выходить за пределы молочных протоков.
  4. Воспалительная, которой характерны признаки проходящего воспалительного процессе: краснота и отек груди, при пальпации она горячая.
  5. Болезнь Пэджета, которая характеризуется появляющейся на соске сыпи, похожей на экзему.
  6. Тубулярная — когда онкологические клетки формой похожи на трубочку.
  7. Слизистая — начинающаяся из молочных протоков. Клетки богаты на содержание слизи.
  8. Мозговая – когда опухолевое образование напоминает ткань мозга.
  9. Папиллярная, при которой онкологические клетки похожи на ворсинки.

Многие ошибаются думая, что наследственный рак груди протекает более агрессивно, чем приобретенный. Но исследования доказали, что РМЖ, спровоцированный наследственным фактором, наоборот, менее агрессивен.

Если у кого-либо из вашей семьи были обнаружены аномальные клетки, провоцирующие развитие рака груди, это не значит, что вам заболевание достанется наследственно. Предположим, что у вашей мамы или папы присутствуют аномальные гены BRCA1 или BRCA2. Риск унаследовать их будет примерно 50%. А ваши дети рискуют унаследовать такие гены с вероятностью в 25%.

У представительниц женского пола, имеющих аномальные гены, вероятность развития РМЖ в старости очень высокая. Но не обращая внимания на высокие риски нужно знать, что РМЖ появляется не у каждого, кто имеет наследственные склонности. Все зависит от того, какой человек ведет образ жизни, какая вокруг него окружающая среда, как другие гены проводят защиту организма от раковых образований и т.д.

Первым делом правильнее будет обратиться за консультацией к врачу-генетику. Онкогенетика достигла такого уровня, когда стало очень легко проводить профилактику и раннюю диагностику рака молочной железы, а также сформировывать новые способы скрининга РМЖ, в состав которых входит генотипирование. Для проведений консультаций больных, находящихся в группе риска развития РМЖ, предпочтительным является генетический анализ генов BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Другой вариант исследования — генетический тест слюны на наличие наследственного рак груди. В ряде случаев, даже отрицательный результат теста (отсутствие аномалии гена), не значит, что отсутствует наследственная склонность к онкологии. Поэтому, когда получены результаты теста, женщину консультирует врач-генетик, который, если возникает такая необходимость, определяет дополнительные меры наблюдения пациентки.

Генетический анализ на рак груди помогает представительницам женского пола узнать, имеют ли они наследственные аномальные гены, повышающие вероятность появления РМЖ. Анализ проводят, чтобы найти изменения в генах, напрямую связанных с этим онкологическим заболеванием (BRCA1 и BRCA2). Изменения в этих генах диагностируются редко, но, если они находятся, у женщины растут шансы столкнуться с раком.

Если генетический анализ показал наличие аномальных генов, повышающих вероятность появления рака МЖ, рекомендовано постоянно контролировать свое состояние. Для этого подойдет исследование при помощи МРТ. Также, рекомендуется проходить УЗИ молочных желез и сдавать кровь на онкомаркеры, отвечающие за наличие РМЖ. Если специалисты разрешат, в целях профилактики онкологии, можно принимать медицинский препарат “Тамоксифен”. Необходимо вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, вести контроль веса и отказаться от вредных привычек (сигареты и спиртные напитки).

Женщинам, у которых определили наследственную склонность к раку груди, необходимо избегать факторов, которые увеличивают риск заболевания:

  • имеются ли доброкачественные изменения в молочных железах (мастопатия);
  • очень рано или наоборот, поздно началась менструация;
  • до 35 лет женщина не рожала, или последний ребенок рожден после этого возраста;
  • лечение гормонами в период после менструации;
  • наличие вредных для организма привычек, таких как курение и употребление алкогольных напитков в большом количестве;
  • лишний вес, сахарный диабет, болезни печени и щитовидки;
  • недостаточность витамина D, необходимого для полноценного функционирования организма;
  • ионизирующая радиация.

Все эти факторы оказывают влияние на смену гормонального фона и способствуют повышению вероятности появления рака груди у женщин, имеющих наследственную склонность к болезни, и даже у тех, кто ее не имеет.

Какова будет тактика наблюдения здорового носителя наследственной мутации определяется сугубо индивидуально, специалистом и пациентом. Проинформировать кровных родных о подтверждении имеющейся наследственной аномалии генов, отвечающей за РМЖ, и имеющемся у них наследственном риске, должен в обязательном порядке сам пациент.

Процедуры, способствующие снижению онкологического риска, подразделяют на несколько групп:

  1. наблюдение (скрининг);
  2. хирургия в профилактических целях;
  3. лечение лекарственными препаратами.

Наиболее часто используемой является тактика наблюдения. Снизить вероятность развития и повысить шансы раннего диагностирования рака груди можно проходя каждый год клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез. Такая тактика помогает существенно снизить вероятность появления РМЖ, но зависима от того, соблюдает ли человек рекомендации, которые были даны специалистами.

Необходимо с умом подходить к планированию беременности и рождения ребенка. В целях профилактики рекомендуют не затягивать с беременностью, а также, если это возможно, не принимать гормональные препараты, отдав предпочтение контрацептивам барьерного типа.

Женщинам, имеющим аномальные гены BRCA1 или BRCA2, можно сделать операцию по удалению молочной железы (мастэктомию). Но прежде, чем пойти на этот шаг, необходимо хорошо подумать, взвесив все за и против.

Если имеется наследственная предрасположенность к появлению РМЖ, не стоит паниковать. Далеко не всегда это означает, что наследственный рак молочной железы у вас проявится. Чтобы максимально избежать этого заболевания, носителям аномальных генов рекомендуется проводить профилактику заболевания и регулярно консультироваться с врачом-генетиком.

источник

Одним из самых частых видов семейных опухолей является наследственный рак молочной железы (РМЖ), он составляет 5-10% от всех случаев злокачественного поражения молочных желез. Часто наследственный РМЖ связан с высоким риском развития рака яичника (РЯ). Как правило, в научной и медицинской литературе используют единый термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Причем, при опухолевых заболеваниях яичника доля наследственного рака даже выше, чем при РМЖ: 10-20% случаев РЯ обусловлены присутствием наследственного генетического дефекта.

С предрасположенностью к возникновению синдрома РМЖ/РЯ связано присутствие у таких пациентов мутаций в генах BRCA1 или BRCA2. Мутации являются наследственными – то есть, буквально в каждой клетке организма такого человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Вероятность возникновения злокачественного новообразования у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 к 70 годам достигает 80%.

Гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации (восстановления) ДНК. Мутации, затрагивающие эти гены, как правило приводят к синтезу укороченного, неправильного белка. Такой белок не может правильно выполнять свои функции – «следить» за стабильностью всего генетического материала клетки.

Однако, в каждой клетке присутствует две копии каждого гена — от мамы и от папы, поэтому вторая копия может компенсировать нарушение работы клеточных систем. Но вероятность выхода ее из строя также очень высока. При нарушении процессов восстановления ДНК в клетках начинают накапливаться и другие изменения, которые, в свою очередь, могут привести к злокачественной трансформации и росту опухоли.

На базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяется проведение поэтапного анализа для пациентов:

  1. сначала исследуется присутствие самых частых мутаций (4 мутации)
  2. при отсутствии таковых и клинической необходимости возможно проведение расширенного анализа (8 мутаций) и/или анализа полной последовательности генов BRCA1 и BRCA2.

На данный момент известно более 2 000 вариантов патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Кроме того, данные гены являются довольно большими – 24 и 27 экзонов соответственно. Поэтому полный анализ последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 является трудоемким, дорогостоящим и длительным по времени процессом.

Читайте также:  Заговоры сибирской целительницы рак груди

Однако для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

Анализ последовательности гена BRCA2, выявление мутации c.9096_9097delAA

Национальная онкологическая сеть – National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует направлять на генетическое исследование следующих пациентов:

  1. Пациенты до 45 лет с диагнозом рак молочной железы
  2. Пациенты в возрасте до 50 лет с РМЖ, если в семье есть хотя бы один близкий кровный родственник с таким диагнозом
  3. Также в том случае, если у пациента до 50 лет с РМЖ семейная онкологическая история неизвестна
  4. Если в возрасте до 50 лет диагностировано множественное поражение молочных желез
  5. Пациенты с РМЖ в возрасте до 60 лет — если по результатам гистологического исследования опухоль является трижды-негативной (отсутствует экспрессия маркеров ER, PR, HER2).
  6. При наличии диагноза рак молочной железы в любом возрасте — если присутствует хотя бы один из следующих признаков:
    • не менее 1 близкой родственницы с РМЖ в возрасте менее 50 лет;
    • не менее 2 близких родственниц с РМЖ в любом возрасте;
    • не менее 1 близкой родственницы с РЯ;
    • наличие не менее 2 близких родственников с раком поджелудочной железы и/или раком предстательной железы;
    • наличие родственника-мужчины с раком грудной железы;
    • принадлежность к популяции с высокой частотой наследственных мутаций (например, евреи Ашкенази);
  7. Все пациенты с диагностированным раком яичников.
  8. Если диагностирован рак молочной железы у мужчины.
  9. Если диагностирован рак простаты (с индексом по шкале Глисона >7) при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
  10. Если диагностирован рак поджелудочной железы при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
  11. Если рак поджелудочной железы диагностирован у уиндивидуума, принадлежащего к этносу евреев Ашкенази.
  12. Если у родственника обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2

Выполнение молекулярно-генетического анализа должно сопровождаться генетическим консультированием, в ходе которого обсуждаются содержание, смысл и последствия тестирования; значение позитивного, негативного и неинформативного результатов; технические ограничения предлагаемого теста; необходимость информировать родственников в случае обнаружения наследственной мутации; особенности скрининга и профилактики опухолей у носителей мутаций и др.

Материалом для анализа является кровь. Для генетических исследований используют пробирки с ЭДТА (фиолетовая крышка). Сдать кровь можно в лаборатории НМИЦ или привезти из любой другой лаборатории. Кровь хранится при комнатной температуре до 7 дней.

Особая подготовка к исследованию не нужна, на результаты исследования не влияют приемы пищи, прием лекарств, введение контрастных веществ и пр.

Пересдавать анализ через некоторое время или после лечения не потребуется. Наследственная мутация не может исчезнуть или появиться в течение жизни или после полученного лечения.

Для носителей патогенных мутаций разработан комплекс мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии новообразований молочной железы и рака яичников. Если среди здоровых женщин своевременно выявить тех, у кого имеется генный дефект, есть возможность диагностировать развитие заболевания на ранних стадиях.

Исследователями были выявлены особенности лекарственной чувствительности BRCA-ассоциированных опухолей. Они хорошо реагируют на некоторые цитостатические препараты, и лечение может быть весьма успешным.

Для здоровых носителей BRCA-мутаций рекомендовано:

  1. Ежемесячное самообследование с 18 лет
  2. Клиническое обследование молочных желез (маммография или магнитно-резонансная томография) с 25 лет.
  3. Мужчинам-носителям мутации в генах BRCA1/2 рекомендовано проведение ежегодного клинического обследования грудных желез начиная с 35-летнего возраста. С 40 лет целесообразно выполнение скринингового обследования предстательной железы.
  4. Проведение дерматологического и офтальмологического осмотров c целью ранней диагностики меланомы.

Часто у носителей мутаций BRCA1/BRCA2 возникает вопрос – всем ли детям она передалась и какие генетические причины появления наследственной формы РМЖ? Шансы передать повреждённый ген потомству составляют 50%.

Заболевание одинаково наследуется, как мальчиками, так и девочками. Ген, связанный с развитием рака молочной железы и рака яичников, расположен не на половых хромосомах, поэтому вероятность носительства мутации не зависит от пола ребенка.

Если мутация в нескольких поколениях передавалась через мужчин, очень сложно проводить анализ родословных, так как мужчины довольно редко болеют РМЖ даже при наличии генного дефекта.

Например: носителями были дедушка и отец пациентки, и у них заболевание не проявилось. На вопрос, были ли случаи онкологических заболеваний в семье, такая пациентка ответит отрицательно. При отсутствии других клинических признаков наследственных опухолей (ранний возраст/множественность опухолей), наследственная составляющая заболевания может быть не учтена.

При обнаружении мутации BRCA1 или BRCA2 всем кровным родственникам рекомендуется также пройти тестирование.

Для многих этнических групп характерен свой набор частых мутаций. Национальные корни обследуемого необходимо учитывать при выборе глубины исследования.

Учеными было доказано, что для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

И, в заключение, наглядная инфографика «Синдром наследственного рака молочной железы и яичников». Автор — Кулигина Екатерина Шотовна, к.б.н., старший научный сотрудник Научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Авторская публикация:
АЛЕКСАХИНА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА,
лаборант-исследователь научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

источник

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

Эта работа представлена на конкурс научно-популярных статей «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики. Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon. Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%», — сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).

Профилактическая мастэктомия — один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается — вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.

И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы — это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.

Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014).

Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 — уже 255 [4].

Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году — 12,6%, в 2012 — уже 14,1% [5]. Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?

Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, — это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения», — пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре «The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective». — «Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру. » [3].

Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать. » [1]. Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ [2].

В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии — это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию», — так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.

Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами — насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью — то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации — есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в в низкопенетрантных генах — максимум в 1,5 раза [8].

Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству [6]. Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию [7].

Еще в начале годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах и хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном — одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.

Ген BRCA1 кодирует ядерный белок, который участвует в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (double-strand breaks, DSB), транскрипции, регуляции гомологичной рекомбинации (процесса обмена двух одинаковых или идентичных молекул ДНК нуклеотидными последовательностями, чаще всего именно при DSB), контроле митотических чекпойнтов (система, следящая за состоянием клетки, которая может «запретить» ее дальнейшее деление, если что-то идет не так — например, при вероятности ракового перерождения; если же этот контроль ослабевает или выключается, то клетка с поломкой продолжает делиться, и через какое-то количество делений получается опухоль). Совместно с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и прочими молекулами он образует сложный комплекс из множества субъединиц — BRCA1-associated genome surveillance complex, контролирующий стабильность генома. Регуляция транскрипции происходит через взаимодействие домена BRCT с гистондеацетилазами — белками, которые с помощью удаления ацетильных групп с гистонов увеличивают плотность упаковки ДНК и тем самым снижают скорость транскрипции генов.

Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ. BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.

Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами (например, белком RAD51). «Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома», — пишут Е.М. Бит-Сава и М.Б. Белогурова в обзорной статье по наследственному раку молочной железы [13].

Читайте также:  Заговоры от рака молочных желез

Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в (средний суммарный риск — 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.

Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, — это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» — белок p53, не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» — опухоль — и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени — довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.

PTEN (phosphatase and tensin homologue) кодирует фермент, среди субстратов которого — фосфатидилинозитол-3-фосфаты, важнейшие передатчики сигнала по пути PI3K/AKT/mTOR, который вовлечён в развитие опухоли. После «общения» с ферментом белки теряют свою активность (за счет чего и осуществляется антиопухолевое действие), поэтому PTEN называют негативным регулятором этого сигнального пути. При появлении в гене мутаций риск развития новообразований повышается — например, риск РМЖ увеличивается на 4%. И именно этому гену приписывают «заслугу» в развитии болезни Коудена (синдром множественных доброкачественных узловых образований — гамартом).

CDH1 кодирует Е-кадгерин — молекулу, обеспечивающую межклеточную адгезию, т.е. скрепление клеток между собой. Ученые используют Е-кадгерин и эстрогеновый рецептор (ER, рецептор основной группы «женских» гормонов) в клинической практике как первичные маркеры одного из типов РМЖ — люминального эпителиального рака. У женщин с мутацией в CDH1 риск развития РМЖ повышен на а пониженная экспрессия Е-кадгерина связана с большим количеством метастазов и худшим прогнозом. Это в общем-то предсказуемо — чем хуже соединены клетки друг с другом, тем легче они распространяются по организму. Зародышевые мутации CDH1 также связывают с развитием диффузной желудочной карциномы и раком прямой кишки.

К активно изучаемым генам с высокой пенетрантностью относятся и STK11/LKB1 (он кодирует белок, который участвует в регуляции клеточного цикла, поддержании полярности клеток — что особенно важно при метастазировании — и может менять активность других белков), PALB2 (образует мостик-связку между белками BRCA1 и BRCA2, и, соответственно, помогает синхронизировать их работу при репарации ДНК), комплекс MRE11A/RAD50/NBN (благодаря им, клетка «узнает» о разрывах хромосом и активирует в ответ на это «спасательную бригаду» других белков).

Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.

Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, — клеточный цикл останавливается на стадии G1.

Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2.

RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) — это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации. Самые важные с «онкологической» точки зрения — это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.

Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин [11, 12].

Поскольку до 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами, то наиболее интересная тема научной дискуссии — это изучение активности генов в метастазах. Пока корреляция между наследственными факторами, агрессивностью опухоли и ее способностью к метастазированию не подтверждена: исследований конкретно этой связи практически нет, но это не значит, что связь отсутствует. К примеру, в некоторых работах установлено, что риск метастазирования увеличивается при наличии, например, полиморфизмов в генах Rrp1b и SIPA1, а также и гомо- или гетерозиготности по ним [15].

Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей — например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) — то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) — то в нервной системе [16]. Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.

Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.

«. Ка-кой там дурак любит за характер. . Кому нужна одногрудая?! . Да как же я на пляж пойду?!» — так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса — поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом», «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту», «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было», — вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.

Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив [18]:

  1. самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
  2. двухсторонняя радикальная мастэктомия;
  3. профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия — удаление яичников/яичников и матки;
  4. химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).

Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением — ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.

Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% — риск РМЖ, если ее провели до менопаузы [20]. Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.

National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено [21].

Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.

«Ищите информацию и медицинских экспертов», — именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. — «В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать».

Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления — это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли», — пишут исследователи в Genetics in Medicine [22]. — «Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках».

источник

Состав генетического комплекса:

  1. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 5382InsC
  2. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 4153DelA
  3. Рак молочной железы 2 (BRCA2). Полиморфизм: 6174DelT
  4. Рак молочной железы 1 BRCA1: 185delAG
  5. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3819delGTAAA
  6. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3875delGTCT
  7. Рак молочной железы 1 BRCA1: 300 T>G (Cys61Gly)
  8. Рак молочной железы 1 BRCA1: 2080delA

Рак молочной железы – самая распространённая форма рака у женщин. Так, в России, из всех женщин, заболевших раком, каждая пятая (21%) имеет именно эту патологию – рак молочной железы.
Каждый год страшный диагноз слышат более 65 тысяч женщин, из них уходят из жизни более 22 тысяч. Хотя полностью избавиться от болезни на ранних стадиях возможно в 94% случаев. В этот комплекс входит определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Рак молочной железы и наследственность:

Рак молочной железы в семейной истории болезни вот уже многие годы считается фактором риска. Около ста лет назад были описаны случаи семейного рака молочной железы, передающиеся из поколения в поколение. В некоторых семьях болеют только раком груди; в других появляются и другие виды рака.
Около 10-15% случаев заболеваний раком молочной железы – наследственные. Риск заболеть раком груди для женщины, мать или сестра которой болели этой болезнью, в 1,5-3 раза выше по сравнению с женщинами, чьи ближайшие родственники не болели раком молочной железы.
Рак молочной железы во всем мире считается наиболее исследованным онкологическим заболеванием. Каждый год появляется новая информация о природе этого онкологического заболевания и разрабатываются методики лечения.

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течение жизни риску развития рака груди. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее, в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ.

BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами.

Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов.

Риск заболевания раком груди у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2:

У женщин – носительниц мутаций в одном из генов BRCA1 и BRCA2, риск заболеть раком молочной железы и раком яичников (реже – другими видами рака) выше, чем у других.
Следует подчеркнуть, что степень риска заболеть раком груди меняется в зависимости от семейного анамнеза. Степень риска повторно заболеть раком груди у женщины – носительницы мутации, уже переболевшей раком груди, составляет 50%. Риск заболеть раком яичников у носительниц мутации в гене BRCA1 составляет 16-63%, а у носительниц мутации в гене BRCA2 – 16-27%.

Показания к назначению исследования:

  • В рамках программы скрининга и профилактики рака молочной железы с целью выявления вероятности наследственной предрасположенности.
  • Женщинам, у родственников которых была обнаружена мутация в одном из генов.
  • Женщинам с раком молочной железы или яичников в семейном анамнезе.
  • Женщинам, переболевшим раком груди до 50 лет или переболевшим двусторонним раком груди.
  • Женщинам, переболевшим раком яичников.

источник