Меню Рубрики

На какой стадии рак молочной железы дает метастазы

Онкологи понимали биологию рака молочной железы постепенно. Подходы менялись медленно: от теории Холстеда до восприятия рака молочной железы как системного заболевания прошло около 100 лет. Кроме того, подходы к хирургии лимфоузлов менялись с развитием онкологических исследований.

Резидент Высшей школы онкологии, онколог Павел Сорокин подготовил краткий исторический ликбез о том, какие исследования повлияли на лечение рака молочной железы.

Системный подход в лечение рака молочной железы внес Уильям Холстед. Разработанная им радикальная мастэктомия соответствовала его теории канцерогенеза. Он полагал, что раковые клетки распространяются поэтапно — вначале опухоль распространяется местно, затем к лимфоузлам, и только после этого появляются отдаленные метастазы.

Разработанная в конце 19 века, операция Холстеда стала основной маммологической операцией на несколько десятилетий.

Высокая частота отдаленных рецидивов вывела хирургов на неверный путь — операция Холстеда недостаточно радикальная. Предпринимались попытки удаления внутригрудных лимфоузлов, резекции грудной стенки. Но и эти калечащие операции не улучшили результаты лечения.

Ситуация начала меняться в 50-х годах XX века. Бернард Фишер возглавлял National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Проект был запущен в 1956 году, когда даже идея получать доказательства из клинических исследований была новой.

Исследование NSABP B-04 показало, что пациентки с раком молочной железы, у которых не выполнялась мастэктомия, но проводилась лучевая терапия, имели такие же результаты выживаемости и частоту местных рецидивов, как и те, кому была проведена операция Холстеда.

Кроме этого, B-04 полностью поменяло представление о биологии заболевания. Теория Холстеда не нашла своего подтверждения, а возникновение рецидивов даже спустя 20 лет после лечения наводят на мысль о системности заболевания. В этом же исследовании было показано, что рецидив в лимфоузлах не влияет на смертность от РМЖ.

Результаты В-04 побудили исследователей к поискам менее травматичных операций, не снижающих результаты лечения. Ведь подмышечная лимфодиссекция приводит к лимфостазу верхней конечности. Частота этого осложнения и его выраженность зависят от уровней лимфодиссекции и лучевой терапии. Например, при подмышечной лимфодиссекции без лучевой терапии, лимфедема развивается у каждой пятой женщины.

В 1951 году была разработана концепция идентификации сторожевого (или сигнального) лимфоузла для опухолей околоушной слюнной железы, которая в дальнейшем была экстраполирована на другие органы. Введение метиленового синего в опухоль или около нее позволяло выявить лимфоузел, находящийся первым на пути лимфооттока от органа.

В 1994 году Giuliano впервые применил эту методику для рака молочной железы. Его исследование показало совпадение статуса сигнального лимфоузла и остальных узлов, удаленных при лимфодиссекции, в 95,6% случаев. Огромный интерес к этой методике, связанный с низкой травматичностью операции и высокой точностью, дал старт нескольким крупным исследованиям. Однако сохранялись опасения, связанные с оставлением пораженных лимфоузлов.

В 1999 году запущено исследование NSABP B-32, в котором сравнивалась биопсия сигнального лимфоузла и подмышечной лимфодиссекции. При отсутствии метастазов в сигнальном лимфоузле лимфодиссекция не проводилась и завершалась при его поражении.

В B-32 не было выявлено статистически значимых различий в общей и безрецидивной выживаемости у пациенток, которым проводилась подмышечная лимфодиссекция или биопсия сигнальных лимфоузлов (БСЛУ).

Накапливающиеся данные небольших исследований показывали, что выполнение лимфодиссекции не улучшает результаты лечения и у пациенток с пораженными сигнальных лимфоузлов. Благодаря этим наблюдениям, были запущены Z0011 и IBCSG 23-01.

В исследовании Z0011 оценивалась частота рецидивов у больных раком молочной железы со стадией T1-2N0M0, которым была выполнена органосохраняющая операция и биопсия лимфоузлов. Далее пациентки делались на две группы — тех, кому выполняли лимфодиссекцию, и тех, у кого ограничились биопсией.

Обеим группам проводилась одинаковая лучевая терапия на молочную железу без облучения подмышки. Частота рецидивов между группами не различалась. Исследование IBCSG 23-01 имеет схожий дизайн, но в нем оценивалась общая и безрецидивная выживаемость. Различий между группами с БСЛУ или БСЛУ+подмышечная лимфодиссекция выявлено не было.

Закономерно возник вопрос: можно ли отказаться и от биопсии сигнальных лимфоузлов, и от подмышечной лимфодиссекции, если статус лимфоузлов не повлияет на дальнейшее лечение? Исследование INT09/98 сравнивало пациенток с стадией T1N0M0 РМЖ. Им выполнялись органосохраняющие с лимфодиссекцией или без нее, а затем облучение молочной железы.

Адъювантное лечение проводилось на основании характеристик опухоли. В данном исследовании было показано, что общая и безрецидивная выживаемость не различалась между двумя группами.

Перечисленные выше исследования внесли огромный вклад в хирургию лимфоузлов при РМЖ и понимание биологии этого заболевания. Стало понятно, что лимфодиссекция не является лечебным вмешательством, а необходима для стадирования опухоли. Возможно, что в будущем подмышечная лимфодиссекция будет проводиться только тогда, когда статус лимфоузлов будет значительно влиять на дальнейшее лечение.

источник

Рак молочной железы (РМЖ) проходит четыре стадии развития. На момент постановки диагноза степень злокачественности раковой опухоли играет важную роль в выборе тактики лечения и прогнозе пациента. При увеличении стадии патологии, прогноз заболевания ухудшается. Последний четвертый этап болезни говорит о том, что начался метастатический рак молочной железы (метастазы распространились по всему организму), который является неизлечимым. Ежегодно во всем мире 10% пациентов имеют последнюю стадию развития РМЖ на момент постановки диагноза. По статистике у 30% женщин, которым диагностировали патологию на ранней стадии, впоследствии разовьется метастазирование рака молочной железы.

Раковая опухоль может быть первичной, которая растет из ткани молочной железы, и вторичной (метастатической), что занесена из другого органа. Наличие метастазов говорит о том, что заболевание перешло на четвертую стадию, поэтому несет угрозу жизни пациенту. Нередко метастазы рака молочной железы у больного были диагностированы сразу при обследовании первичного новообразования.

Человеческий организм в полной степени пронизан лимфатическими и кровеносными сосудами, поэтому все органы и ткани омываются лимфой и кровью, касается это и злокачественного новообразования. Раковые клетки попадают в эти биологические жидкости и разносятся с током крови, оседая в разных тканях и органах, там они размножаются и формируют метастазы.

Пути метастазирования рака молочной железы могут быть двух форм: лимфатической формы и гематогенной. В первом случае аномальные клетки распространяются по лимфатическим сосудам, поражая в первую очередь лимфоузлы. Во втором случае раковые клетки распространяются по кровеносным сосудам, поражая сначала внутренние органы, кости и даже головной мозг.

Обратите внимание! Злокачественные новообразования отличаются от здоровых тканей своей структурой. Они рыхлые, поэтому клетки легко отделяются от опухоли, попадают в биологическую жидкость, затем в сосуды, дальше они рассеиваются по организму, оседая в костях и органах, образуя метастазы.

На процесс метастазирования оказывают влияние следующие факторы:

  • иммунные и биохимические процессы в организме;
  • наличие вирусных инфекций;
  • интоксикация организма и влияние алкоголя;
  • стресс и эмоциональное напряжение;
  • недостаток витаминов;
  • атеросклероз кровеносных сосудов.

Раковая опухоль на последней стадии развития может метастазировать в любые органы и ткани. Чаще всего МРМЖ (метастатический рак молочной железы) распространяет метастазы в региональные и отдаленные лимфатические узлы (грудные и подмышечные), кожу и под кожу в области груди, печень и легкие, почки и кости, в том числе и позвоночник, а также в органы ЦНС и зрения, плевральную полость и головной мозг. Особенно часто страдают легкие и почки, так как пропускают через себя кровь, которая поступает к ним со всего тела. Затем начинает поражаться костная система, так как имеет благоприятную структуру для оседания в ней раковых клеток.

Метастазы при раке груди появляются на последних стадиях заболевания и проявляют так называемый синдром малых признаков:

  • уменьшение веса пациента;
  • потеря аппетита;
  • слабость и утомляемость;
  • головные боли и нарушение сна;
  • увеличение температуры тела.

При поражении костной системы карцинома симптомы и признаки проявляет в виде болевого синдрома в области спины, костях и суставах, онемения конечностей, недержания мочи и кала. Часто происходят спонтанные переломы.

При метастазировании в головной мозг рак груди дает такие признаки, как слабость в конечностях, мигрень, нарушение зрения и психики, а также координации движений. Появляются судороги, тошнота и спутанность сознания.

Метастазирование рака в печень проявляется болями в области живота, изменениями кожных покровов и белков глаз, снижением аппетита и массы тела. При поражении легких опухоль провоцирует развитие кашля с выделениями крови, одышка, боль в области груди.

Обратите внимание! Самыми коварными являются метастазы в позвоночнике, которые первые признаки проявляют в виде остеохондроза. Именно поэтому многие люди сразу не обращаются в медицинское учреждение для прохождения обследования, а приходят после того, как начинает развиваться паралич и парез конечностей.

Метастазы рака груди на последней стадии могут размещаться в любых органах и тканях, поэтому проводят диагностику с целью определения их месторасположения и степени злокачественности, а также выявления причины появления вторичных раковых новообразований. К основным методам диагностики относят:

  1. Томографические исследования, куда входят КТ, МРТ, ПЭТ.
  2. Сцинтиграфия костной системы.
  3. Лабораторные исследования крови, мочи и кала, а также иммунологический и молекулярно-генетический анализы.
  4. Инструментальные исследования, куда входят УЗИ, торакоскопия и лапароскопия, а также биопсия.
  5. Цитологический анализ взятого во время биопсии материала.
  6. Диагностическая пункция.
  7. Исследование всех внутренних органов, костной системы, кровеносных и лимфатических сосудов.

Обратите внимание! Рак груди метастазы рассеивает по всему телу, поэтому диагностируют все внутренние органы, полости и ткани, ЦНС и костную систему на наличие вторичных раковых новообразований.

Для терапии метастатического рака груди применяют современные методы лечения. Метастатические злокачественные очаги нередко дают хороший ответ на лечение, хотя терапия на последней стадии онкологии является паллиативной, направленная на продление жизни больного. Врачи перед лечением назначают повторное диагностирование заболевания для определения стадии его развития. При выборе терапии необходимо выявить чувствительность опухоли на эстроген и прогестерон. Если не удается выяснить гормональный статус новообразования, для выбора между гормональной и химиотерапией учитывают месторасположение метастазов, возраст пациента. По статистике 20% пациентов после проведения операции в сочетании с лучевой и химиотерапией имеют региональные рецидивы, то есть метастазирование в ближайшие лимфатические узлы. В 9% случаев наблюдается развитие отдаленных метастазов.

Хирургическое вмешательство проводят в том случае, когда наблюдаются позвоночные метастазы, что провоцируют развитие компрессии спинного мозга, а также при метастазах легкого и при наличии спонтанных переломов. Лучевая терапия используется для снижения проявления симптоматики патологии при ее метастазировании в кости, органы ЦНС, бронхи и легкие. Также данное лечение проводится после операции на позвоночнике или голове.

Системную терапию применяют для облегчения течения заболевания при метастазировании опухоли в кости. В этом случае назначаются бифосфонаты. Если у женщины наблюдается менопауза, ей назначают гормональную терапию. В этом случае также проводят удаление яичников с использованием лучевой терапии. Также этот метод лечения используется при вовлечении в патологический процесс костей, мягких тканей. Гормональная терапия проводится также при метастазировании новообразования во внутренние органы, лимфатические узлы, органы ЦНС. Но в этом случае данный метод лечения не должен быть единственным. Гормонотерапия должна проводиться на протяжении шести месяцев, если ее заканчивают раньше срока, то обязательно назначают прием цитостатических препаратов.

На последних стадиях патологии медики нередко назначают радиохирургию, при которой используется гемма-нож, способствующий разрушению метастатических узлов. Сегодня этот метод применяется очень часто, он дает возможность получить большую точность воздействия и исключить развитие ожогов здоровых тканей.

Нередко рак лечится при помощи иммунотерапии. Используемые медикаментозные препараты создают в организме пациента противораковый иммунитет. При использовании этой техники терапии результаты лечения рака груди с метастазами сильно улучшились.

Обратите внимание! Метастатический рак представляет собой заболевание, при котором любое лечение является паллиативным, направленным на продление и улучшение качества жизни пациента.

Средняя выживаемость женщин с метастатическим раком груди составляет около двух лет. Некоторые женщины демонстрировали больший период выживаемости. Прогноз излечения зависит от типа ракового заболевания молочной железы, степени его метастазирования, а также степени влияния метастазов на пораженные области. Многие женщины могут прожить долгую жизнь с метастатическим раком груди, так как лечение дает возможность контролировать патологию.

источник

Онкология — один из самых опасных врагов всего современного человечества. Ежегодно в мире от рака погибает около 8 миллионов человек. По некоторым данным, это число бесконечно растет и может увеличиться вдвое к 2030 году.

Рак молочной железы — одно и из самых распространенных онкологических заболеваний среди женского населения. По статистике, примерно каждая десятая сталкивается с таким диагнозом.

Мужчины тоже подвержены риску развития данной патологии, ведь молочная железа у них схожа по строению с женской. Но в силу гормональных причин у представителей сильного пола гораздо меньше случаев заболевания (примерно 1 % всех случаев заболеваемости раком груди). Смертность при этом составляет около 50 %.

Самой частой причиной смертности является позднее обращение человека за медицинской помощью, когда процесс находится на последних стадиях, при которых опухоль очень активно метастазирует. Ведь в большинстве случаев пациент умирает не от самой опухоли, а от ее метастазов, которые она распространяет практически во все органы и системы. Поэтому очень важно своевременно диагностировать опухоль и ее метастазы при раке молочной железы. Это в буквальном смысле может спасти жизнь.

Как правило, перемещение злокачественных клеток начинается на 3-й или 4-й стадии, однако на практике существуют случаи, когда опухоль давала метастазы и на 1-2-й стадии.

Случается так, что у женщины был диагностирован рак на ранних этапах, удалена основная опухоль и наступало полное выздоровление. Однако при резком снижении иммунитета или сильном стрессе организм давал сбой, в результате чего злокачественный процесс начинался снова и распространялся с новой силой.

При раке груди злокачественные клетки разносятся по всему организму еще в самом начале заболевания. Однако, пока иммунитет сильный, он в состоянии предотвращать распространение злокачественного процесса. Тем не менее у любого больного раком защитные силы постепенно снижаются, и в итоге организм больше не может сопротивляться. После этого метастазы начинают молниеносно разноситься с лимфой и кровью по всем органам.

Поэтому можно сказать, что в какой-то степени скорость образования и распространения опухолевых клеток зависит от силы иммунной системы организма.

При раке молочной железы метастазы могут распространяться очень быстро. Даже одна-единственная раковая клетка, попадая в здоровый орган, может вызывать развитие злокачественных образований.

В первую очередь поражаются ближайшие лимфоузлы (шейные, лопаточные и другие). Затем рак может перейти и на вторую грудь, а также добраться до паховых лимфоузлов.

С кровью метастазы распространяются далеко за пределы молочных желез и поражают легкие, головной мозг, печень, почки и кости. В легких метастазы при раке молочной железы оказываются чаще всего.

Конечно, данный процесс приводит к появлению у больного ряда симптомов:

  • Различные по интенсивности болевые ощущения в области пораженного органа.
  • При появлении злокачественных очагов в легких у пациента отмечается постоянный кашель, одышка, неприятное давящее чувство в области грудной клетки.
  • При раке молочной железы метастазы могут поражать головной мозг, вызывая головокружение, головные боли, обмороки и резкое изменение в поведении.

Как выглядят метастазы, напрямую зависит от органа, в котором они возникли. Например, для легких характерны множественные образования ровной округлой формы. На снимке они выглядят белыми пятнами.

В печени они могут быть неоднородными по своей структуре, с неправильной формой и уплотнением посередине. Как выглядят метастазы в печени, можно посмотреть на фото ниже.

Метастазы в костях при раке молочной железы внешне представляют собой асимметричные пятна с неровными границами, красноватого цвета, более мягкой структуры, нежели костная ткань. Размеры могут достигать 5 сантиметров в диаметре. Образование обычно выступает над костью на 1-2 мм.

В лимфоузлах они представляют собой узелки различных габаритов, отлично чувствуются при пальпации и при этом подвижны. Могут достигать больших размеров. Например, в шейных лимфоузлах бывают такие огромные образования, что они даже выступают над кожей и их видно невооруженным глазом.

Метастазы в головном мозге могут быть множественными, а могут — единичными. Размер в диаметре может составлять около 8 см. Поверхность неровная, бугристая. Внутри образование более темное и плотное.

Читайте также:  Как быстро может развиться рак груди

Метастазы в кишечнике отличаются быстрым ростом, большим размером и насыщенным, темным цветом. Эти образования мягкой консистенции могут сдавливать соседние органы, а также мешать работе пищеварительной системы.

Даже если опухоль уже дала метастазы в дальние органы, больной может это почувствовать далеко не сразу. Часто случается так, что симптомы появляются на последних стадиях, когда процесс распространения метастазов при раке молочной железы зашел уже очень далеко. Поэтому особенно важно проводить своевременную диагностику опухоли и ее вторичных очагов. Для этого существует целый ряд обследований:

  1. Ультразвуковые исследования внутренних органов.
  2. Томография. Особенно достоверную информацию дает позитроно-эмиссионный вид (ПЭТ).
  3. Рентгенография. Еще один надежный способ обнаружить метастазы при раке молочной железы.
  4. Маммограмма проводится для обследования груди на предмет наличия образований.
  5. Для полного обследования, как правило, назначаются еще и лабораторные анализы крови на наличие в ней онкологических маркеров, которые будут указывать на возникновение рака груди. Это такие маркеры, как CEA, CA15-3, CA27-29.

Способы исцеления от метастазов условно делятся на две группы:

  • Системная терапия. Сюда относится химиотерапия одним, двумя или более препаратами, обладающими противораковой активностью, останавливающими рост и распространение метастазов. В случае если раковые клетки чувствительны к гормонам, то может быть проведена терапия с их помощью, что повышает шансы на выздоровление.
  • Локальная терапия. Сюда относится лечение с помощью гамма-лучей, способных уничтожать метастатические клетки, а также проведение операции по уничтожению метастазов.

Боль в той или иной степени преследует практически каждого больного раком. Поэтому обезболивание при онкологии — вопрос, требующий особого внимания. Схема препаратов зависит от степени выраженности болевых ощущений и назначается онкологом индивидуально для каждого пациента. При слабой или умеренной боли назначаются нестероидные противовоспалительные средства. При сильной боли пациенту назначаются опиоидные анальгетики, которые по своей природе являются наркотиками.

Безусловно, опасным диагнозом является наличие у человека рака с метастазами. Сколько живут при такой патологии, сказать трудно, так как назвать точное количество времени невозможно. Дело в том, что огромное влияние оказывает множество разных факторов:

  • При наличии у опухолевых клеток рецепторов, чувствительных к гормонам, прогноз более благоприятный. Так как в этом случае можно провести гормональную терапию, уничтожив злокачественные клетки.
  • Ведущее влияние на прогноз оказывает количество метастазов и диапазон их распространения. Чем меньше пораженых органов, тем благоприятнее прогноз.

В среднем больные с метастазами живут от нескольких месяцев до десяти лет. Поэтому можно сделать вывод, что все строго индивидуально для каждого пациента.

В связи с большой распространенностью онкологических заболеваний в последнее время появилось большое количество хосписов для онкобольных. Подобные заведения имеются уже практически во всех крупных городах (например, существуют хосписы для онкобольных в Санкт-Петербурге, Москве, Казани, Екатеринбурге).

Это специализированные медицинские учреждения, в которых оказывается должный уход и любая необходимая помощь пациентам, находящимся на последних стадиях рака.

Бывают случаи, когда человеку нужна постоянная помощь в виде обезболивания и круглосуточного ухода. Родным и близким бывает сложно брать весь уход на себя. Особенно тяжело дается это в психологическом плане. Поэтому чаще всего таких больных помещают в хоспис.

В основном медицинская помощь здесь заключается в проведении паллиативного лечения — снятии мучительных симптомов и обезболивании при онкологии. Это улучшает качество последних дней жизни пациентов.

Питание для онкобольных, которые не способны к самостоятельному приему пищи, осуществляется через специальный зонд. Пациенты, которые принимают пищу самостоятельно, должны соблюдать молочно-растительную диету. В рацион включают не менее 500 г овощей и фруктов в сутки, кисломолочные продукты. Следует ограничить красное мясо, жирные, жареные, копченые продукты, соль.

Кроме этого в хосписах для онкобольных Санкт-Петербурга и других городов пациенты получают моральную поддержку. Обратиться за помощью к психологу могут и родственники пациента, которым тяжело видеть, как болезнь забирает близкого им человека, и они не могут смириться с предстоящей утратой.

Главная задача хосписов — улучшение качества жизни больного, облегчение мучений. Кроме питания онкобольные получают полноценный и качественный уход круглые сутки.

Таком образом, можно сделать вывод, что появление метастазов при раке молочной железы — негативный признак, указывающий на то, что процесс находится далеко не на первой стадии. Кроме того, при появлении вторичных очагов значительно ухудшается прогноз жизни больного. Метастазы могут иметь самое различное местоположение и внешний вид. Также они могут начать тревожить больного сразу после появления, а могут распространяться и расти в его организме, долгое время оставаясь незаметными. Поэтому так важно следить за своим здоровьем и регулярно проходить профилактические медицинские осмотры.

источник

Рак молочной железы лечится даже в запущенной стадии, но эффективность противоопухолевой терапии с течением времени изменяется не в лучшую сторону, начинается распространение метастазов, отличающихся от материнской опухоли чувствительностью к лекарственным препаратам.

Рак молочной железы дает метастазы куда угодно, но чаще всего в подмышечные лимфоузлы, лёгкие, кости и печень. Исследование удаленной опухоли под микроскопом позволяет выявить индивидуальные клеточные — гистологические факторы вероятности метастазирования в будущем, тем не менее невозможно предсказать, где и когда появятся вторичные очаги рака и появятся ли вообще.

Сомнительно операбельный рак после длительного лечения может никогда не осложниться метастазами, но радикальное удаление молочной железы с сантиметровым раком не гарантирует излечения, через несколько лет возможно метастазирование.

Гетерогенный клеточный состав карциномы обуславливает разную чувствительность метастазов к лекарствам, даже в одном органе узлы по-разному отзываются на химиотерапию: одни уменьшаются, вторые — увеличиваются, а третьи замирают на долгий срок.

Популяция злокачественных клеток, ставшая родоначальницей рака молочной железы, и её отдалённое клеточное потомство неодинаковы — рак молочной железы и его метастазы абсолютно разные по особенностям развития и по реагированию на противоопухолевые лекарства.

Все это стало основанием для проведения профилактической химиотерапии или гормонотерапии всем женщинам, страдающим раком молочной железы, начиная с 1 стадии. Дополнительное послеоперационное лечение не проводится при опухоли менее полсантиметра и без единого критерия неблагоприятного прогноза. Но и после полноценного и качественного лечения нельзя надеяться на извлечение, метастазы могут появиться и через десятилетия, поэтому всю жизнь женщине предстоит наблюдение онколога с регулярными обследованиями.

Первый барьер на пути распространения раковых клеток — лимфатические узлы подмышечной области, собирающие лимфу от всей молочной железы. Сначала в лимфоузлах появляются скопления раковых клеток, в дальнейшем происходит их полное замещение опухолевой тканью. Метастазы в подмышечном лимфоколлекторе не считаются отдаленными, но их состояние характеризует степень диссеминации рака по организму, если лимфоузлы чисты, то отсутствуют и отдалённые метастазы. При большинстве морфологических вариантов рака молочной железы прогноз зависит от объёма повреждения регионального лимфоколлектора. Но при тройном негативном раке, особенно большого размера, такая корреляция не обязательна, благо, что этот молекулярно-биологический вариант нетипичен для российских женщин.

Головной мозг практически не поражается метастазами в первую волну диссеминации раковых клеток, как правило, появление в нем очагов опухоли манифестирует давнюю болезнь и случается после множества курсов химиотерапии, часто обозначая выход заболевания из-под терапевтического контроля.

Распространение опухоли в легкие может происходить изолированно или вместе с появлением вторичных очагов в других органах. Способствует образованию в легочной ткани раковых отсевов отличное кровоснабжение и анатомическая близость к молочной железе. Клетки рака попадают в легочные альвеолы с током крови и с лимфой.

Метастазы в кости также типичны для рака молочной железы, причем наиболее часто отсевы случаются при гормонально зависимой карциноме. Они возникают как изолированно — только в скелете, так последовательно и параллельно с очагами рака в других органах и тканях. Метастазы в костях сложно лечатся, но прогноз достаточно благоприятный — продолжительность жизни существенно дольше, чем при других локализациях. Если очаги единичны, то можно рассчитывать больше чем на 5 лет жизни.

Печеночные метастазы в большинстве случаев свидетельствуют о давнем раковом процессе, изначальное метастазирование в печень случается довольно редко, но давнее заболевание с поражением других органов или скелета, как правило, сопровождается и образованием очагов в ткани печени.

Клинические проявления опухоли могут отсутствовать довольно продолжительное время, пока опухолевая масса не начнёт нарушать функционирование органа, попутно отправляя организм продуктами жизнедеятельности.

  • Симптомы при метастазах рака молочной железы в лёгких появляются очень нескоро, у половины больных с развёрнутой рентгенологической картиной поражения нет ни кашля, ни одышки, ни слабости. При мелкоочаговом множественном поражении отмечаются одышка, кашель, сильная слабость, возможна невысокая температура.
  • Метастазы в кости проявляются болями, но не всегда, зачастую на начальном этапе развития и даже в период «расцвета» метастазирования может вообще не быть никаких симптомов.
  • Признаки печеночного поражения появляются при выключении из функционирования более половины органа, это тошнота с эпизодами рвоты, сильнейшая слабость, нарушение питания, в терминальной стадии печеночной недостаточности развивается желтуха, асцит и кровотечение из вен пищевода.
  • Метастатическое поражение головного мозга сопровождается головными болями, изменениями зрения, головокружением и рвотой при поворотах головы.

Множественное метастатическое поражение можно заподозрить на основании жалоб при осмотре пациентки, но нередко вторичные узлы находят только при обследовании. Поражение подмышечных лимфоузлов обнаруживается уже при первичном УЗИ, маммографии, МРТ. Уточняющая морфологическая диагностика — биопсия во время операции.

Для обследования легких и брюшной полости лучше выбрать КТ, головного мозга — МРТ.

Очаги в костях выявляют при остеосцинтиграфии, затем по очагам накопления проводится уточняющая КТ-диагностика.

Крупноочаговое метастазирование в печень можно выявить при УЗИ, мелкие очаги лучше выявляются при КТ или МРТ.

ПЭТ-КТ обнаружит метастазирование в любом органе и ткани.

Генерализация рака молочной железы лечится только лекарствами — химиотерапией и гормонами. Только опухолевое поражение подмышечных лимфоузлов радикально лечат удалением — лимфаденэктомией. При сочетании с метастазированием в другие органы операция бессмысленна. При поражении головного мозга и костей возможна лучевая терапия.

Метастатическая стадия лечится, но прогноз в отношении жизни неблагоприятен. Средняя продолжительность жизни при поражении внутренних органов редко превышает 2-3 года, при изолированных метастазах рака молочной железы в кости — до 5 лет и более. С очаговым поражением печени или головного мозга продолжительность жизни без лечения не превышает нескольких месяцев.

Рост и распространение метастазов рака молочной железы ухудшает функционирование органа вплоть до развития его недостаточности. Декомпенсации функции приводит к существенному ухудшению состояния больной и ограничивает возможности противоопухолевой терапии.

В Европейской клинике не только умеют лечить злокачественное заболевание, но для каждой пациентки разрабатывается программа поддерживающего и восстановительного лечения, что помогает лучше переносить терапию и сдерживать развитие устойчивости к лекарственным препаратам.

источник

Метастазы при раке молочной железы распространяются как гематогенным, так и лимфогенным путем. Они появляются уже на ранних стадиях заболевания, однако иммунная система оказывается способной к их быстрому уничтожению. При дальнейшем развитии патологического процесса или выраженном иммунодефиците эти механизмы дают сбой.

Для агрессивных форм рака характерно раннее активное метастазирование. Способность злокачественной опухоли к распространению определяется типом ее клеток. Гистологический анализ тканей, полученных путем биопсии или хирургического вмешательства, позволяет определить агрессивность имеющегося у женщины типа рака на ранней стадии.

Выявленные при КТ или сцинтиграфии метастазы рака молочной железы свидетельствуют о появлении вторичных очагов в других органах и тканях:

Раковые клетки могут обнаруживаться как при первичном возникновении опухоли в груди, так и при ее рецидиве.

При таком заболевании, как рак молочной железы, метастазы способны к длительному существованию в скрытом состоянии, поэтому они могут обнаруживаться даже 5-10 лет после удаления первичной опухоли. Способствует их активизации воздействие провоцирующих факторов.

Метастазирование рака молочной железы может происходить практически во все органы и ткани. Как правило, подобное наблюдается на 3-4 стадии заболевания, однако агрессивные опухоли начинают распространяться намного раньше. В первую очередь под удар попадают близлежащие лимфоузлы и ткани. Раковые клетки могут распространяться с током крови и лимфы.

Гематогенные метастазы чаще всего обнаруживаются в легких, печени, костном мозге, длинных костях и почках. Лимфогенные поражают как регионарные, так и отдаленные лимфатические узлы.

При наличии метастазов в костях пациентка жалуется на сильные боли в позвоночнике, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. Ткани становятся хрупкими, что является причиной получения патологических переломов. Конечности утрачивают чувствительность, нередко наблюдаются параличи и парезы.

При переломе лечение проводится с помощью фиксирующих аппаратов и облучения пораженных раковыми клетками областей. Самостоятельное заживление при наличии раковых клеток невозможно. Дополнительно назначается препарат Зомета, повышающий плотность костных тканей.

Подобное лечение обладает рядом побочных эффектов, наиболее опасными среди которых являются:

  • разрушение нижней челюсти;
  • нарушение функций печени и почек.

Гиперкальциемия – повышенное количество кальция в крови, служит характерным признаком метастазирования РМЖ в кости. Ее причиной может стать как жизнедеятельность опухоли, так и последствия агрессивных способов лечения. Это состояние считается опасным для жизни, поэтому терапевтические мероприятия должны начинаться как можно раньше. Как проводится и помогает ли химиотерапия в лечении этого недуга можете прочитать на этой странице.

Проникающие в позвоночник метастазы сдавливают спинной мозг и нервные окончания. Пациентка испытывает слабость в ногах, боли в пораженных позвонках невозможно купировать с помощью ненаркотических анальгетиков.

Поражение нижних отделов позвоночника способствует нарушению функций мочевого пузыря и кишечника, основными признаками такого состояния являются:

  • недержание мочи;
  • спонтанная дефекация.

При проникновении метастазов в головной мозг развивается выраженный болевой синдром и слабость в конечностях, наблюдается снижение остроты зрения, двоение в глазах. Возможно нарушение интеллектуальной деятельности и возникновение эпилептических приступов. Достаточно часто метастазы рака грудной железы обнаруживаются в печени, легких и плевре.

При поражении дыхательной системы появляется мучительный сухой кашель, боли за грудиной. Пациентка теряет аппетит, ее организм истощается. Метастазы в печени приводят к развитию механической желтухи, основными симптомами которой являются:

  • нарушение пищеварения;
  • желтый цвет кожных покровов;
  • повышение уровня билирубина в крови.

Сдавливание полой вены приводит к развитию такого осложнения, как асцит.

Появление раковых клеток в плевральной полости способствует развитию одышки и болей за грудиной. Нередко наблюдается гидроторакс – скопление жидкости в грудной клетке. Первая помощь заключается в откачивании экссудата с помощью шприца или гибкой трубки, подключенной к аспиратору.

Введение талька или антисептика способствует зарастанию плевральной полости, что предотвращает повторное накопление жидкости.

Таким образом, опухоль в молочной железе может распространяться далеко за ее пределы, поражая все органы и системы. При обследовании может выявляться несколько вторичных очагов. Способ лечения подбирается индивидуально, реабилитация подразумевает восстановление функций иммунной системы, которая подвергается разрушительному воздействию цитостатиков и радиации.

Если метастазы обнаружились в одном органе, вероятно, они имеются и в других. При этом очаг поражения может обладать настолько маленькими размерами, что женщина не будет испытывать никаких неприятных ощущений. Диагностика метастаз выполняется после гистологического исследования тканей молочной железы либо одновременно с ним.

Наиболее распространенным способом выявления метастазов является анализ крови на онкомаркеры. Поиск вторичных очагов в костях осуществляется методом сцинтиграфии, которая при наличии подозрительных образований дополняется рентгенологическим исследованием.

Для обнаружения метастазов в брюшной полости используется УЗИ. МРТ и КТ позволяют выявить раковые клетки в костном и головном мозге, органах дыхания.

Существует 3 способа лечения поздних стадий рака молочной железы: локальный, системный и паллиативный. В первом случае проводится уничтожение вторичных очагов поражения, во втором – устраняются отдельные раковые клетки, перемещающиеся по кровеносной и лимфатической системам.

Паллиативная терапия направлена на снятие симптомов заболевания и продление жизни пациентки. Общее лечение подразумевает применение цитостатиков и гормональных препаратов. Результаты появляются не сразу, а метастазы необходимо уничтожить как можно быстрее. Помогает в этом облучение пораженных областей. Обязательным является назначение обезболивающих и общеукрепляющих средств.

Появление метастазов в печени значительно ухудшает прогноз на выздоровление. В большинстве случае наличие вторичных очагов поражения в этом органе означает неминуемый летальный исход. Современные хирургические вмешательства позволяют удалить одиночные метастазы и продлить жизнь пациентки на несколько лет. О прогнозах на разных стадиях мы детально описывали тут.

Читайте также:  Как быстро может развиться рак молочной железы

С этой целью может быть назначена резекция печени с абдоминальным доступом, лапароскопическая радиочастотная абляция и плазмохирургическая операция. При наличии множественных метастазов хирургические вмешательства не проводят.

Лечение дает положительные результаты при отсутствии метастазов в отдаленных органах. Поражение легких, печени и головного мозга делает заболевание неизлечимым. Наименее благоприятным прогноз является при повреждении более 3 органов и систем.

Выздоровление возможно при чувствительных к гормонам типах рака, реакции опухоли на химиотерапию. Шанс на продление жизни дает применение таргетной терапии.

Правильное лечение способно продлить жизнь пациентки с метастазирующим раком молочной железы на 3-5 лет и обеспечить достаточно высокое ее качество. Сколько проживет женщина с 3-4 стадией заболевания, точно определить невозможно. Возможно вам будет интересно прочитать о том, как нужно питаться при РМЖ.

Все зависит от вида злокачественной опухоли, общего состояния организма, количества пораженных органов. Некоторые проживают более 10 лет с момента постановки диагноза, иногда же продолжительность жизни снижается до 1 года.

Мы будем очень благодарны, если вы оцените ее и поделитесь в социальных сетях

источник

Онкологическая опухоль протекает в четыре стадии развития. Для постановки диагноза, назначения лечения важную роль играет определение степени течения болезни. Последний этап считается тяжёлым, прогноз на излечение больного невысок. Четвёртая стадия характеризуется наличием метастазов по всему организму, считается неизлечимой формой.

Рак груди опасен бессимптомным течением, при котором женщина часто обращается к врачу только на последней стадии развития. Но посещение медучреждения на первой или второй степени рака не может предотвратить метастазирование.

Опухоль рака характеризуется развитием первичным (развитие происходит из тканей молочной железы) и вторичным (наблюдаются метастазы, которые заносятся из соседних органов). Появление метастазирования характерно для последнего этапа болезни, несет угрозу жизни.

Клетки рака распространяются двумя способами:

  • Лимфатический путь – злокачественные клетки растекаются по сосудам лимфы, поражая отдалённый лимфатический узел.
  • Гематогенный путь – распространение происходит по кровотоку. Сначала поражению подвергаются внутренние органы, затем рак метастазирует в кости и головной мозг.

Раковые новообразования имеют отличительную структуру. Для опухолей характерна рыхлость, что позволяет клеткам отделяться от узла и попадать в биологическое вещество, которое их разносит по сосудам. Они распространяются по организму, накапливаясь в костных тканях, органах. Происходит образование метастазов.

Влияют на метастазирование такие факторы:

  • процессы иммунные и биохимические;
  • присутствие вирусных инфекций;
  • продолжительные стрессовые ситуации, перенапряжения;
  • авитаминоз;
  • атеросклероз сосудов кровяной системы.

Симптомы развивающегося рака:

  • снижение массы тела;
  • отсутствие желания кушать;
  • ощущение слабости, быстрая утомляемость;
  • ухудшение качества сна, головные боли;
  • повышенная температура.

Эти проявления считаются малыми признаками метастазирования. При поражении органов и костей проявляются специфические симптомы.

Метастазы рака молочной железы – это вторичный очаг заболевания. Чтобы остановить развитие опухоли, нужно ограничить разрастание метастазов. Иногда ставится диагноз «карцинома других органов» после продолжительного периода излечения первоначального узла.

Метастатический рак груди распространяется в различные области организма:

  1. Лимфатические узлы. Онкологическое заражение попадает в лимфоузлы лимфатическим путём. Поражению подвержены узлы, расположенные около раковой опухоли – подмышечный, около груди.
  2. Головной мозг. Попадание в головной мозг происходит по кровотоку, провоцирует дополнительные симптомы. К ним относятся: снижение активности мозга, частичная потеря памяти, резко меняется настроение и поведение, ухудшается острота зрения, тошнота, болевые спазмы головы, недомогание.
  3. Лёгкие. Метастазирование в лёгких наблюдается чаще всего, так как функциональность и строение органа предусматривает прохождение биологической жидкости – крови и лимфы. Для распространения раковых клеток подходят два пути, что приводит к появлению метастазов в печени. Симптомы проявляются ускоренно, наблюдается затрудненное дыхание, частый кашель, отдающий в грудину, хрипы и болевые спазмы, мокрота с кровью и слизью. Опухоль возникает внутри лёгких и в ткани плевры.
  4. Кости. Появление метастазов ослабляет скелет человека. Костные ткани становятся хрупкими, риск переломов возрастает. В крови проявляются повышения показателя кальция, что влияет на работоспособность сердечной мышцы, пищеварения, нервной системы. Возникает спинномозговая компрессия, если метастазы перешли в позвоночник. При дальнейшем развитии наблюдается онемение в руке, ноге. В костях ощущается болевой синдром, который может наблюдаться при прощупывании, движении, в состоянии покоя. Постоянные переломы лечат с помощью фиксаторов и облучения узла. Самостоятельное заживление костей не получится.

Присутствие метастазирования при лечении онкологического узла усложняет излечение больного.

Для подтверждения наличия вторичных очагов онкологии чаще всего применяют следующие исследования:

  • анализ крови на онкомаркеры;
  • сканирование костей (сцинтиграфия), дополнительно могут применить рентген;
  • МРТ мозга, позвоночника;
  • ПЭТ, КТ;
  • УЗИ;
  • биопсия определённого участка.

Лечение вторичных узлов проходит по трём направлениям:

  • Локальная или местная терапия, нацеленная на ликвидацию метастазов. Лечение проводится с использованием лучевой терапии, хирургического вмешательства.
  • Системное лечение, которое проводится для обезвреживания онкологических клеток за границей поражённого участка. Применяют химиотерапию, гормональные препараты. Быстро не излечивается, для предотвращения неблагоприятного влияния на мозг спины и головы дополнительно используют лучевую терапию.
  • Лекарственные средства, обладающие обезболивающим эффектом.

Оперативное вмешательство подходит при наличии одного метастаза или нескольких, причём небольших объёмов. Операция проходит по-разному, зависит от места нахождения метастатической онкологии.

Для единичного очага применяют лобэктомию (вырезается доля), сегментэктомию (иссечение сегментной части), удаление части органа (плоскостную, поперечную, краевую, клиновидную). Если прорастания метастазов не наблюдается, ведут трансплантацию органа.

При невозможности использовать перечисленные методы врачи применяют интервенционные способы лечения:

  • Радиочастотную абляцию – в онкологический узел вводится электрод, на который поступает высокочастотный ток. Ткань нагревается и разрушается.
  • Эмболизацию – в опухолевые сосуды вводится препарат, нарушающий приток крови к узлу. Обеспечивает высокий показатель при совместном использовании химиотерапии.

Иногда применяется дренирование для улучшения оттока желчи.

Хирургическое вмешательство используют в редких случаях, главное лечение проводится химиопрепаратами. Операция показана при наличии одного образования, также если нет рецидива после удаления первичного узла, не наблюдается появление иных метастазов, и здоровье пациента позволяет провести вмешательство.

При возникновении злокачественных очагов происходит накопление жидкого вещества в полости. Для её удаления используют лапароцентез – прокалывается стенка брюшной ткани, вещество убирают под контролем УЗИ.

Для паллиативного вмешательства применяют перитонеовенозное шунтирование (жидкое накопление отводится в венозный кровоток с применением катетера с клапаном), оментогепатофренопексия (происходит подшивание ткани к печени и диафрагме) и иссечение брюшины, из-за чего появляются вспомогательные пути вывода жидкого составляющего.

Для проведения оперативного вмешательства количество метастазов должно быть не больше четырёх, размер не превышает 30 мм. Используют стереотаксическую радиохирургию. Раковая клетка разрушается из-за направленных пучков радиоволн, которые не оказывают воздействие на здоровую ткань.

Для достижения результата лечение совмещают с химиотерапией и лучевой терапией.

Когда проведение операции невозможно, используют вмешательство для неполного удаления опухоли, что облегчает жизнь больного. Для каждого пациента подбирается индивидуальный курс лечения.

Без метастазов протекание заболевания проходит вначале развития узла. Для увеличения продолжительности жизни и её качества важны следующие показатели:

  • метастазы не затрагивают лёгкие, печень, головной мозг;
  • метастазирования идут в трёх органах;
  • метастатическое образование имеет клетки с гормональными рецептарами;
  • опухоль реагирует на гормоны и химиотерапию;
  • не все способы лечения применялись.

Прогноз продолжительности жизни при метастатическом раке грудной железы зависит от места образования метастазов. Повреждение головного мозга, печени и лёгких даёт шанс на жизнь до пяти лет. Возможность увеличить этот срок обеспечит курс гормонов, химиотерапии и индивидуальная выносливость организма женщины.

Ранняя диагностика способствует тому, чтобы приостановить заболевание после рака. Выживаемость зависит от стадии развития болезни, на четвёртой составляет не более 22%. Но даже на этом этапе можно улучшить состояние больного и перевести злокачественный процесс в хронический вид.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Читайте также:  Как быстро может развиваться рак молочной железы

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник