Меню Рубрики

Очаги некроза при раке молочной железы

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенное заболеванием у женщин. Ежегодно в мире выявляется более 1,7 миллионов случаев этого заболевания. Существует несколько патогенетических разновидностей РМЖ, которые принципиально отличаются друг от друга по эпидемиологии, факторам риска, ответу на лечение и прогнозам.

Наиболее частой категорией злокачественных образований молочной железы является ER/PgR-позитивный РМЖ. Риск возникновения таких опухолей напрямую зависит от современного образа жизни женщин, важными составляющими которого являются контроль рождаемости и ожирение. Непривычные условия функционирования молочной железы, заключающиеся в отсутствии постоянных беременностей и лактаций, избыточном питании и ведущие к ожирению, нарушают физиологические циклы колебаний уровня стероидных гормонов и обновления клеток.

Кроме того, вероятность заболевания раком молочной железы увеличивается с возрастом: опухоли, имеющие большее количество рецепторов к эстрогену и прогестерону, возникают в организме с большим количеством сопутствующих развитию РМЖ факторов и избыточным процентом жировой ткани, которая является значимым «производителем» женских половых гормонов, особенно после менопаузы.

Факторы риска других разновидностей РМЖ (HER2-позитивных или трижды негативных карцином) изучены в значительно меньшей степени, но их существование напрямую сказывается на результатах скрининга и лечения данного заболевания. Несомненным с точки зрения эпидемиологии является феноменальное улучшение отдаленных результатов лечения рака молочной железы. Смертность от РМЖ с 1990 по 2014 гг. в США упала на целых 34 % — беспрецедентная динамика за период, охватывающий всего лишь четверть века.

Этот колоссальный прогресс связывают с появлением тамоксифена и других препаратов для лечения гормон-чувствительных карцином, внедрением трастузумаба и иных антагонистов рецептора HER2, появлением тестирования генов наследственного рака BRCA1 и BRCA2, совершенствованием химиотерапии и т. д.

К сожалению, столь очевидный прогресс не затрагивает страны с ограниченными ресурсами, которые не имеют полного доступа ко всем разновидностям системного лечения РМЖ. Для лучшего понимания биологии рака молочной железы необходимы знания о факторах риска его развития. К таким относятся:

1. Генетические мутации

В некоторых случаях РМЖ передается в соответствии с классической Менделевской моделью наследования. Самые распространенные гены предрасположенности — BRCA1 и BRCA2, чей вклад в частоту наследственных заболеваний раком молочной железы составляет около 20 %. Исследования на семьях с таким типом карцином продемонстрировали фатальный риск развития рака у носительниц мутаций BRCA. Кроме того, в качестве генов предрасположенности к развитию РМЖ могут быть рассмотрены гены ATM, PTEN, p53 и др., поскольку было отмечено значительное увеличение частоты РМЖ среди их гетерозиготных носительниц.

2. Соматические изменения

Взаимодействие между различными факторами, предрасполагающими к возникновению РМЖ, приводит к аккумуляции соматических мутаций в эпителиальных клетках. Хромосомная нестабильность, проявляющаяся в патологическом количестве крупных хромосомных перестроек, отдельные изменения в генах, ассоциированных с РМЖ — все это служит пусковым механизмом для возникновения соматических изменений. Различные комбинации мутаций и эпигенетических событий являются причиной появления совокупности свойств, характерных для раковых клеток, таких как способность противостоять процессу апоптоза, неограниченное деление и самодостаточность в отношении ростовых факторов, возможность инвазии и метастазирования, непрерывный ангиогенез и т. д.

3. Образ жизни и влияние окружающей среды

Ожирение, сопровождающееся наличием висцерального жира, и постоянный набор веса неразрывно связаны с увеличением риска возникновения РМЖ как до наступления менопаузы, так и после. В тоже время было замечено, что у женщин, ведущих активный образ жизни с регулярными физическими нагрузками, риск возникновения РМЖ после менопаузы меньше. Кроме того, риск возрастает вместе с увеличением потребления алкоголя.

4. Воздействие облучения

Любое облучение грудной клетки (лучевая терапия, атомный взрыв и т.д.) повышает риск заболеваемости раком молочной железы. При этом, риск выше у молодых пациенток и возрастает с увеличением дозы облучения. Например, у девушек моложе 20 лет после лучевой терапии по поводу лимфомы Ходжкина вероятность развития рака в течение 10–30 лет составляет от 20 до 30 %. В связи с этим лучевую терапию злокачественных опухолей у молодых пациенток используют ограниченно. В зависимости от локализации злокачественного образования и молекулярных особенностей его клеток карциномы молочной железы подразделяют на дольковые и протоковые (аденокарциномы специфического и неспецифического типа соответственно).

Кроме того, опухоли, ограниченные базальной мембраной протока или дольки, получили название неинвазивных (карциномы in situ), а образования, обладающие способностью к проникновению через базальную мембрану в строму, назвали инвазивными (опухолевые клетки в строме могут инвазировать сосуды, что является причиной поражения лимфатических узлов и развития отдаленных метастазов).

Неинвазивная протоковая карцинома (DCIS — ductal carcinoma in situ)

Среди всех опухолей молочной железы примерно 20 % составляют неинвазивные протоковые карциномы. Их выявление в большинстве случаев происходит благодаря обнаружению микрокальцификатов. Однако клинически DCIS может проявляться в виде:

  • перидуктального фиброза, окружающего патологический очаг;
  • инверсии соска при микропапиллярном варианте;
  • формирования объемного образования и т. д.

Неинвазивная протоковая карцинома представляет собой скопление злокачественных клеток, окруженных базальной мембраной протоков. Тем не менее DCIS может распространяться за пределы протока и инфильтрировать прилежащие ткани молочной железы. В зависимости от гистологического строения протоковый РМЖ in situ подразделяется на следующие типы:

Комедокарцинома

Опухоль, характеризующаяся наличием очагов некроза, солидных полей плеоморфных клеток с ярко выраженной гиперхроматией ядер и кальцификацией мембран, которые можно выявить при маммографии (линейные и/или ветвящиеся микрокальцификаты). Вследствие обтурации протоков возникает перидуктальный фиброз, сопровождающийся хроническим воспалением.

Некомедозные карциномы

Опухоли, отличающиеся отсутствием выраженной атипии у злокачественных клеток:

  • криброзная карцинома (характеризуется наличием «штампованных» внутриэпителиальных пространств, равномерно распределенных и одинаковых по размеру);
  • солидная карцинома (возникает полное заполнение пораженных пространств);
  • папиллярная карцинома (происходит формирование фиброваскулярных тяжей с утратой миоэпителиального слоя);
  • микропапиллярная карцинома (отчетливые луковичные разрастания объединяются в сложные внутрипротоковые структуры, фиброваскулярная основа при этом не образуется);
  • болезнь Педжета: достаточно редкий вид протокового РМЖ in situ (составляет 1–4 %), характеризующийся появлением эритематозной сыпи и формированием чешуйчатой корки. По системе протоков злокачественные клетки Педжета распространяются в млечные синусы и кожу соска, не выходя при этом за пределы базальной мембраны. Обычно такие карциномы проявляются гиперэкспрессией HER2-рецепторов, ER-/PgR-рецепторы при этом отсутствуют.

Неинвазивная дольковая карцинома (LCIS — lobular carcinoma in situ)

Такие опухоли клинически никак не не проявляются (микрокальцификаты и уплотнения отсутствуют), поэтому даже после внедрения скрининга распространенность LCIS не изменилась — 1–6 % от общего числа карцином. LCIS характеризуются наличием идентичных атипичных клеток с измененными круглыми ядрами. Клетки достаточно слабо связаны между собой вследствие нарушения экспрессии E-кадгерина, участвующего в образовании межклеточных контактов. Кроме того, клетки неинвазивных дольковых карцином характеризуются негативной экспрессией рецепторов к факторам роста и наличием гиперэкспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестероны (ER+/Pgr+, HER2-).

Инвазивные карциномы

Инвазивная протоковая карцинома является самым распространенным типом карциномы и представляет 80 % всех РМЖ. Макроскопически такие опухоли отличаются плотной, твердой консистенцией (объясняется наличием очагов и некроза и скоплениями кальцификатов), разрезание или скобление сопровождается характерным звуком. Карциномы могут содержать клетки различной степени дифференцировки:

  1. У высокодифференцированных опухолей клетки преимущественно тубулярные, их ядро мелкое и круглое, фигуры митоза встречаются достаточно редко (рис. А).
  2. При умеренной дифференцировке присутствуют как участки солидного строения, так и единичные инфильтрирующие опухолевые клетки. Митотическое деление встречается намного чаще (рис. Б).
  3. Для низкодифференцированных опухолей характерно наличие тяжей из клеток, обладающих высокой пролиферативной активностью, и ядер различных размеров (рис. В).

Инвазивная дольковая карцинома (ILC — invasive lobular carcinoma) состоит из клеток, которые утратили способность образовывать межклеточные контакты и поэтому либо «разбросаны» в строме молочной железы, либо расположены в одну линию. На основании морфологических различий ILC можно поделить на несколько гистологических типов, однако все они будут характеризоваться нарушениями контактов между клетками.

Devita Jr V. T., Lawrence T. S., Rosenberg S. A. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s cancer: principles & practice of oncology. – Lippincott Williams & Wilkins, 2015.

источник

Этим термином называют группу злокачественных опухолей из эпителия протоков, которые разрушают базальную мембрану протоков и образуют очаги роста в окружающей строме.

Часто, кроме инвазии базальной мембраны, отмечают инвазию стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что создает условия для образования отдаленных метастазов.

Это наиболее распространенная форма рака молочной железы (РМЖ).

По разным данным инвазивный протоковый рак составляет от 40 до 70% всех случаев РМЖ.

На сегодня полагают, что все эпителиальные опухоли образуются в эпителии концевой протоково-дольковой единицы. Понятие о протоково-дольковой единице сформировалось в последние годы на основании результатов исследования гистогенеза эпителиального компонента молочной железы.

Терминальные протоки и ацинусы было принято называть «концевой протоково-дольковой единицей». Каждая из них окружена рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от междольковой стромы.

Инвазивный протоковый рак возникает чаще в левой молочной железе (соотношение примерно 1,7:1). В 40-50% случаев опухоль расположена в верхненаружном квадранте молочной железы, реже — в центральном или верхневнутреннем и очень редко — в нижненаружном или нижневнутреннем квадрантах.

Большинство случаев рака молочной железы имеет клиническое проявление и многие женщины сами способны прощупать опухолевое уплотнение в железе. Однако бывают случаи бессимптомного РМЖ, поэтому введение скрининга повышает выявление бессимптомного рака.

Не существует надежных клинических признаков, отличающих рак молочной железы от доброкачественных процессов. Для диагностики рака необходимо гистологическое исследование опухоли. Цитологический метод помогает выявить большинство морфологических вариантов рака, хотя не является абсолютно достоверным для всех вариантов и зависит от качества забора материала.

Оценивая клинические данные, необходимо помнить, что доброкачественные процессы характерны скорее у женщин молодого возраста. Наиболее частым симптомом является уплотнение в грудной железе, которое может сопровождаться или не сопровождаться болью. Изменения соска (втяжение, деформация или изъязвление) отмечают не так часто.

В перечень необходимых исследований входят маммография, УЗИ, морфологическая верификация. Но начинают исследование с опроса и осмотра пациентки. Желательно выяснить причину и время возникновения уплотнения, оценить изменение кожи, формы молочной железы и соска, а также состояние лимфатических узлов.

Маммография является методом периодического исследования женщин в возрасте старше 35 лет. Редко целесообразна у пациенток молодого возраста, за исключением случаев серьезного подозрения опухоли или очевидных признаков рака.

Маммографические проявления инвазивного протокового РМЖ различны и включают наличие хорошо обозначенной границы опухоли, очагов кальцинатов, нарушение структуры паренхимы.

Наиболее частым рентгенографическим проявлением рака молочной железы является звездчатая или округлая опухолевая масса без кальцинатов (64%). В 20% случаев опухоль проявляется только кальцинатами без прочих видимых изменений паренхимы.

Инвазивиый протоковый РМЖ без особенных специфических признаков («not otherwise specified») — наиболее часто выявляемый рак молочной железы. Эта группа разнородная и включает опухоли, не имеющие специфических свойств, позволяющих выделить их в отдельную группу.

Приставка «not otherwise specified» позволяет отличить эти типы рака от специфических. В гистологическом диагнозе это дополнение не является обязательным, достаточно указать термин «инвазивный протоковый рак».

Эпидемиологические признаки протокового рака молочной железы одинаковы для всех гистологических вариантов инвазивного рака в целом. Протоковый вариант инвазивного РМЖ поражает преимущественно женщин в возрасте старше 40 лет.

Известные факторы риска возникновения РМЖ характерны и для инвазивного протокового рака. Тем не менее следует отметить, что специфический тубулярный вариант протокового рака и дольковый рак чаще выявляют на фоне атипической протоковой гиперплазии и дольковой неоплазии.

Случаи семейных карцином молочной железы, связанные с мутациями BRCA1, обычно проявляются возникновением протокового рака молочной железы и имеют некоторые морфологические особенности: типичная картина протокового рака комбинируется с наличием участков медуллярного рака, более высоким уровнем митотического индекса, более «агрессивных» краев опухоли, чем в случаях спорадического рака.

Ассоциация с мутациями BRCA2 характеризуется более низким уровнем митозов и слабой тенденцией к формированию железисто-тубулярных структур. Однако морфологические, иммунофенотипические и клинические особенности генетически обусловленного РМЖ требуют более детального изучения.

Макроскопический вид инвазивного рака не имеет специфических признаков, характерных для протокового варианта. Как правило, на разрезе опухоль в виде узла различной формы и размера (менее 10 мм — более 100 мм). Может иметь неправильную, звездчатую форму или быть четко очерченным узлом (фото 33).


Фото 33. Внешний вид опухоли и метастаза в подмышечной области. Первичная опухоль и метастаз в виде узла дольчатого строения, белесоватого цвета с четкими границами


Фото 34. Внешний вид слизистого рака. Опухоль в виде желе серого цвета с мелкими кровоизлияниями и некрозом в центре, с четкими границами

В классических случаях протоковая карцинома плотная при пальпации или даже твердая, как хрящ. В случаях возникновения рака на фоне предопухолевой патологии края рака могут быть нечеткими (фото 35).


Фото 35. Внешний вид опухоли, возникшей на фоне очаговой мастопатии. Нет четкой границы между участком мастопатии и рака. Однако видно, что за счет высокой плотности ткани рак имеет ровную поверхность среза и острый край

Характерным признаком опухоли является серый цвет поверхности разреза.

Совокупность признаков: плотная серая опухоль с острым краем разреза позволяет с высокой достоверностью определить инвазивный РМЖ.

Наиболее сложны случаи диагностики рака на фоне хронического воспалительного процесса. Липогранулема, как правило, тоже может быть плотной и иметь острый край разреза. Однако поверхность разреза липогранулемы желтая с белесоватыми прожилками, переплетающимися между собой. Рак на фоне воспалительного процесса крайне трудно диагностировать.

Гистологическое строение инвазивного протокового рака часто повторяет предсуществующее строение протоков (фото 36).


Фото 36. Инвазивный протоковый рак молочной железы G1. Структуры рака повторяют строение протоков молочной железы, однако в строме есть отдельные комплексы опухолевых клеток, что подтверждает инвазивный тип роста. Отмечается инфильтрация жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 100

В случаях высокой гистологической дифференцировки опухолевые клетки образуют преимущественно железистые, тубулярные структуры. Умеренно дифференцированная протоковая карцинома молочной железы характеризуется формированием альвеолярных структур, тяжей, трабекул (фото 37).


Фото 37. Инвазивный протоковый рак молочной железы G2. Солидно-альвеолярный тип строения, инвазия жировой ткани, гиалиноз стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

В некоторых случаях преобладает фиброзная строма, а опухолевые клетки представлены отдельными клетками или цепочками клеток (фото 38, 39).


Фото 38. Инвазивный протоковый рак молочной железы G2. Скиррозный тип роста опухоли: гиалиноз стромы, клетки рака формируют цепочки, мелкие железистые структуры, небольшие солидные скопления. Гематоксилин-эозин, х 200


Фото 39. Инвазивный протоковый рак скиррозного строения. Опухолевые клетки формируют цепочки на фоне гиалинизированной стромы, х 200

По мере снижения дифференцировки рака объемное включение стромы уменьшается, раковые клетки формируют солидные поля. Иногда преобладают относительно обособленные железистые комплексы (фото 40).


Фото 40. Инвазивный протоковый рак молочной железы G3. Строма сохранена в виде отдельных коллагеновых волокон и клетки рака вытесняют строму, формируя причудливые ветвистые структуры, местами напоминающие железы. Гематоксилин-эозин, х 200

Опухолевые клетки протокового рака более крупные, чем клетки долькового рака, с выраженной цитоплазмой. Клеточный полиморфизм представлен в разной степени, в зависимости от степени гистологической дифференцировки (фото 41, 42).


Фото 41. Инвазивный протоковый рак молочной железы G3. Рак состоит из крупных клеток, утративших характерное для протоков распределение эпителия в виде слоев, но сохранивших тенденцию к адгезии. В клетках хорошо видна широкая цитоплазма, ядра полиморфные крупные. Гематоксилин-эозин, х 400


Фото 42. Инвазивный недифференцированный рак молочной железы, вероятно из эпителия протоков G4. Клетки рака крупные со светлым большим ядром и обильной эозинофильной цитоплазмой. Гематоксилин-эозин, х 400

Диагноз «инвазивный протоковый рак молочной железы» правомочен, когда в более чем 50% площади опухоли тубулярное, железистое или протоковое строение. Бели в опухоли характерный протоковый компонент занимает 49% и менее, а остальной объем опухоли — другие формы рака, то следует использовать термин «рак смешанного типа».

Примерами таких опухолей являются смешанный протоково-дольковый рак (фото 43-45), а к особым формам рака относят плеоморфный рак, рак с гигантскими клетками типа остеокластов, рак с признаками хорионкарциномы, рак с меланоцитарной характеристикой.


Фото 43. Инвазивный смешанный дольково-протоковый рак молочной железы G2. В правом верхнем углу участок протокового рака, остальная часть опухоли представлена дольковым раком скиррозного строения. Гематоксилин-эозин, х 200


Фото 44. Инвазивный смешанный дольково-протоковый рак молочной железы G2. В центре три участка протокового (угревидного, комедо-) рака, вокруг участки долькового рака. Гематоксилин-эозин, х 200

Читайте также:  Как поставить диагноз рака молочной железы


Фото 44а. Инвазивный смешанный дольково-протоковый рак молочной железы G2. Гематоксилин-эозин, х 200


Фото 45. Плеоморфный рак молочной железы. Опухоль состоит из клеток разных размеров и формы. Гематоксилин-эозин, х 200

В случае плеоморфного рака >50% массы опухоли занимают крупные полиморфные, веретеновидные клетки, а также гигантские многоядерные клетки или клетки с дифференцировкой плеоморфной рабдомиосаркомы.

Этот вариант всегда оценивают как низкодифференцированный (G3), характеризуется склонностью к агрессивному течению (у 50% пациенток >3 пораженных лимфатических узлов к моменту установления диагноза). Средний возраст пациенток составляет около 50 лет. Опухоль дает позитивную реакцию на цитокератины, антиген эпителиальных мембран (ЕМА), негативную реакцию с рецепторами прогестерона и эстрогена.

Рак с гигантскими клетками типа остеокластов это редкая опухоль с более благоприятным прогнозом, чем протоковый рак.

Гистологическое строение опухоли похоже на инвазивный протоковый рак, однако отмечают наличие отдельных многоядерных гигантских клеток или их скопления в виде очагов (фото 46). Возможны варианты с другими формами рака, такими как муцинозный, папиллярный и прочие.


Фото 46. Инвазивный рак с наличием гигантских клеток типа остеокластов. Клетки рака — железистые структуры, однако на этом фоне видны гигантские многоядерные клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Согласно результатам иммуногистохимического, электронномикроскопического исследования принято считать, что гигантские клетки происходят из гистиоцитов — макрофагов (в клетках негативная реакция на цитокератины, позитивная на CD68).

Средний возраст пациентов с этой патологией составляет 51 год. Кроме наличия гигантских клеток в строме отмечают признаки воспаления: клеточную инфильтрацию из лимфоцитов, моноцитов, мононуклеарных и стромальных гистиоцитов, в том числе двухъядерных, экстраваскулярное расположение эритроцитов, а также пролиферацию фибробластов. Гигантские клетки, как правило, выявляют возле эпителиального компонента или внутри протоков.

Причем такие особенности строения отмечают в рецидивах и метастазах опухоли. Эпителиальный компонент, как правило, представлен высокодифференцированной инфильтрирующей протоковой карциномой. Однако возможны криброзные, дольковые, муцинозные, тубулярные участки карциномы.

Пятилетняя выживаемость пациентов с этим видом рака несколько выше, чем у больных инвазивным протоковым раком, и составляет в среднем 70%. Однако некоторые авторы считают, что наличие остеокластов в опухоли не имеет прогностического значения.

Клетки CD68+, S100- крупные, в них отсутствует экспрессия цитокератинов, эпителиальных мембран антигена, гладкомышечного актина, рецепторов эстрогена и прогестерона. Однако содержится кислая фосфагаза, неспецифическая эстераза, лизоцим, а щелочная фосфатаза отсутствует.

Данные ультраструктурных и иммуногистохимических исследований показывают, что эти клетки являются гистиоцитами с остеокластической дифференцировкой.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что остеокласты могут происходить непосредственно из моноцитов и макрофагов. Это явление чрезвычайно важно при метастазировании в кости, когда опухолсассоциированные макрофаги, дифференцируясь во многоядерные клетки, обусловливают резорбцию кости.

В строме большое количество сосудов, полиморфная клеточная инфильтрация с наличием лимфоцитов, моноцитов, плазматических клеток, гистиоцитов. Вокруг структур рака большое количество крупных многоядерных клеток типа остеокластов, CD68+, цитокератиннегативных. В ядрах клеток рака выявлены рецепторы эстрогена и прогестерона.

Следует отметить, что многоядерные гигантские клетки типа остеокластов выявляют не только при раке, но злокачественной листовидной опухоли и остеогенной саркоме молочной железы.

При проведении дифференциальной диагностики этих опухолей необходимо учитывать следующие признаки. При злокачественной листовидной опухоли с участками типа остеогенной саркомы характерна более четкая граница между опухолью и тканью молочной железы, чем при остеогенной саркоме, наличие структур листовидной опухоли, часто выявляют другие виды сарком, больше 10 митозов в одном поле зрения, более благоприятное клиническое течение, как правило, отсутствие эффекта гормональной терапии.

Остеогенная саркома молочной железы характеризуется инфильтративным типом роста, отсутствием других видов сарком и эпителиального компонента в опухоли. Эта опухоль более склонна к гематогенным метастазам, не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.

В отличие от стромальных опухолей с наличием остеогенной дифференцировки, в карциноме молочной железы многоядерные гигантские клетки не опухолевые, а реактивные, возможно проявление иммунной реакции.

Прогностическое значение их еще предстоит изучить. Детальное исследование эпителиального компонента в опухоли позволяет дифференцировать этот вид карциномы от злокачественной листовидной опухоли с наличием остеокластов.

Крайне редким вариантом протокового рака является рак с признаками хорионкарциномы. При этом варианте рака выявляют клетки, содержащие 6-хорионический гонадотропин. В крови таких больных определяют повышенный уровень этого гормона. Гистологическое строение рака действительно похоже на хорионкарциному.

В единичных сообщениях описывается так называемый рак с меланоцитарной характеристикой (фото 47, 48). Поскольку генетический анализ выявил LOH (loss of heterozygosity) в одних и тех же локусах хромосом всех клеток опухоли, можно сделать вывод о трансформации одного типа клеток в другие.


Фото 47. Рак с меланоцитарной характеристикой. РМЖ инфильтрирует эпидермис, создает картину, характерную для меланомы. Сходство с меланомой усиливается за счет наличия отдельных клеток, содержащих в цитоплазме коричневый пигмент (в правом верхнем углу). Гематоксилин-эозин, х 200


Фото 48. Раке меланоцитарной характеристикой. Опухоль состоит из мелких клеток типа меланоцитов. Гематоксилин-эозин, х 200

При диагностике этой формы рака необходимо исключить первичную меланому кожи молочной железы (особенно при поражении кожи раком) (фото 49-51).


Фото 49. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия Cytokeratin paк (клон АЕ1/АЕЗ, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток позитивное, что характерно для рака, а не для меланомы, х 200


Фото 50. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногисто-химическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DАВ. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200


Фото 51. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 400

Также необходимо исключить болезнь Педжета, при которой могут выявлять клетки, содержащие меланин (фото 88, 89).


Фото 88. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 100


Фото 89. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 200

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук

источник

  • Интересно знать (3236)
  • факты (590)
  • моя страна (536)
  • словяне (382)
  • мудрость (169)
  • он и она (146)
  • афоризмы (56)
  • цитаты (55)
  • юмор (1689)
  • Прикольно (1641)
  • демотиваторы (148)
  • Анекдоты (140)
  • позитив (107)
  • фото (1316)
  • ВИДЕО (1305)
  • Здоровье (828)
  • народная медицина (141)
  • лечебные средства (94)
  • Эзотерика (707)
  • тайное (164)
  • целительство (54)
  • успех (41)
  • Природа (506)
  • Зверьё (360)
  • растения (139)
  • Идеи (469)
  • полезность (123)
  • поздравления (39)
  • SMS (21)
  • новости (438)
  • техника (374)
  • АВТО (100)
  • оружие (76)
  • Авиация (44)
  • компьютер (41)
  • Яндекс (18)
  • Кулинария (341)
  • кулинарные рецепты (72)
  • пошлости +16 (196)
  • жутковато (133)
  • мода (115)
  • Стройка и ремонт (103)

Рак излечим – фактор некроза опухоли


Науке известно такое психическое расстройство, как канцерофобия — боязнь заболеть злокачественным новообразованием. Так что же такое рак, если некоторые его так боятся? Врачи уверяют, что этот диагноз — не приговор, а всего лишь болезнь, поддающаяся лечению. Passion.ru расспросил специалиста об этом непростом заболевании.

На теле каждого из нас есть опухоли. С некоторыми мы рождаемся, другие приобретаем в течение жизни. Внимательно осмотрите себя перед зеркалом:

родинки и родимые пятна принято считать признаком счастливого будущего, хотя все это — опухоли, называемые невусами;

на коже груди и живота можно найти небольшие красные точки, бледнеющие при надавливании и появляющиеся снова. Это тоже опухоли — ангиомы;

встречаются и всем известные липомы или липовички, которые можно прощупать на волосистой коже головы, на спине и других частях тела.

Это опухоли доброкачественные, которые обычно не причиняют нам вреда.

Злокачественные опухоли стали называть раком с легкой руки древнего исследователя, которому опухоль показалась похожей на конечности членистоногого.

Злокачественные опухоли отличаются способностью к безграничному росту. Любая клетка нашего организма может приобретать эту способность в результате мутаций.

Раком называются опухоли, происходящие из эпителиальной ткани, которая образует кожу, слизистые оболочки, некоторые железы и т. д. Все остальные злокачественные опухоли имеют свои уникальные названия, но в простонародье тоже называются раком.

Что же такое рак: фатальная ошибка природы или результат естественного старения организма? Быть может, в клетках раковой опухоли сокрыта тайна вечной жизни и молодости?

Что такое старость? Это общее одряхление нашего тела. С возрастом органы изнашиваются и разрушаются.

Происходит это потому, что каждая клетка тела может делиться ограниченное число раз. И организм обновляется до тех пор, пока эти возможности клеток не утеряны.

Существует теория, по которой с каждым делением хромосомы в клетках немножко укорачиваются с концов. Потеря этих концевых участков — теломеров — в конечном итоге приводит к слипанию хромосом, и деление прекращается. Клетка гибнет.

Поэтому с возрастом, например, замедляется заживление ран, срастание переломов и пр.

В то же время, у каждой клетки есть гены, позволяющие ей делиться бесконечно долго, невзирая на все ограничения. Наверное, научившись управлять этими участками ДНК, человечество обрело бы лекарство от старости.
Например, благодаря одному из таких генов, в клетке образуется фермент — теломераза, который при каждом делении достраивает обратно «сеченые концы» хромосом.

Такие гены называют онкогенами. В большинстве клеток тела эти гены выключены и не работают. Однако ежедневно и ежечасно в организме происходят мутации.

Иногда мутация может произойти именно в онкогене, который включится в клеточное деление. Но для превращения клетки в раковую этого недостаточно.

Подсчитано, что должно накопиться не менее 10 мутаций для того, чтобы нормальная клетка превратилась в злокачественную.

Таким образом, напрашиваются следующие выводы:

Нужно время для того, чтобы клетка стала раковой. Чем дольше мы живем, тем больше мутаций накапливается в клетках. Недаром существует мнение, что все мы умрем от рака, если доживем.

Требуется длительное воздействие вредного (канцерогенного) фактора, который вызывает мутации в онкогенах. Поэтому следует избегать влияния таких факторов.

1. Курение — наиболее агрессивный фактор, так как это привычка вдыхать самый концентрированный «букет» ядовитых веществ.

Согласно мировой статистике, 20-30% людей, заболевших раком, «обязаны» этим курению.

Основной канцерогенный фактор табачного дыма — бензапирен. Это вещество также образуется при сгорании угля, нефти, бензина и других углеводородов.

2. На втором месте — питание. Доказана связь рака прямой кишки с недостатком растительной клетчатки в рационе и злоупотреблением фаст-фудом, что приводит к задержке кишечного содержимого.

Грубо говоря, чем реже вы опорожняете кишечник, тем выше риск рака. При достаточном употреблении в пищу овощей, особенно свежего лука и чеснока, также снижается риск рака желудка.

В последние годы были проведены исследования, показавшие, что большое значение имеет способ хранения продуктов. Риск рака желудка ниже у людей, отдающих предпочтение замороженным продуктам.

По мнению исследователей, консерванты, в том числе и натуральные (соль), становятся сильными канцерогенами при систематическом и чрезмерном применении их в пищу.

3. Только на третьем месте — факторы внешней среды: загрязнение воздуха продуктами сгорания топлива, резины, деятельность заводов и фабрик, радиация и пр.

4. В настоящий момент доказано, что некоторые инфекции могут влиять на развитие злокачественных заболеваний:

— вирусы гепатита В и С — рак печени;
— папилломавирус человека — рак шейки матки;
— вирус Эпштейна-Барра — лимфома Беркитта;
— хеликобактер Пилори — рак желудка;
— шистосома — рак матки, яичек, мочевого пузыря;
— описторхис — рак печени, желчного пузыря, поджелудочной железы.

Однако эти возбудители вызывают злокачественные изменения только при определенных условиях.

Например, рак шейки матки развивается только под влиянием некоторых серотипов папилломавируса, на фоне ослабленного иммунитета и хронических инфекций.

Хеликобактер Пилори живет в желудках 90% людей, но только у единиц существует угроза рака.

5. Профессиональные факторы: производство алюминия, угольная, литейная, резиновая, деревообрабатывающая, мебельная, обувная промышленность, производство некоторых красителей и др.

Известно, что раковые перерождения чаще возникают в тех тканях и органах, где постоянно происходит активный рост и регенерация. И это понятно. Чем чаще и быстрее делятся клетки, тем выше вероятность ошибки — мутации.

Поэтому излюбленным местом злокачественных опухолей являются ткани и органы, которые часто травмируются, подвержены воспалению, воздействию агрессивных факторов.

Следовательно, профилактика рака должна начинаться со здорового образа жизни, отказа от вредных привычек, лечения хронических воспалительных заболеваний.

Нужно особенно аккуратно относиться к родинкам и бородавкам на теле. Никогда не сковыривать и не выдавливать непонятные образования на коже.

Ведь одна из самых злокачественных опухолей — меланома — часто формируется на месте травмированной родинки, растертой резинкой от белья, срезанной бритвой или сковырнутой из соображений эстетики.

Природные и бытовые канцерогеныИонизирующая радиация лейкозы, рак щитовидной железы, рак груди
Солнечная радиация рак кожи, меланома
Алкогольные напитки рак полости рта, глотки, гортани, пищевода, желудка, поджелудочной железы, печени
Табачный дым, бездымные табачные продукты рак полости рта, глотки, гортани, пищевода, легкого, поджелудочной железы, мочевого пузыря
Сажа рак кожи, мошонки, легкого, мочевого пузыря

Каждая вновь образовавшаяся клетка проходит тщательный досмотр иммунной системой организма.

Если в клетке есть какие-то отличия от нормы, она подвергается уничтожению. Такая сложная система защиты называется апоптозом — запрограммированной смертью клетки.

В нашем организме действует закон равенства. Каждая «отличившаяся» клетка обречена на смерть. Любая мутация — полезная, вредная или инертная — является «черной меткой».

Однако если бы система апоптоза никогда не давала сбоев, не было бы эволюции, никогда не появился бы человек.

Ведь, согласно материалистическим представлениям о развитии жизни на Земле, своим появлением на планете мы обязаны именно мутациям.

Выходит, что природа и здесь оставила для себя лазейку. Быть может, даже раковые мутации есть не что иное, как следующая ступенька на эволюционной лестнице?

Какие же факторы могут ослаблять антираковую защиту?

В первую очередь, это наследственная предрасположенность. Люди, рожденные в семьях с отягощенной по онкологическим заболеваниям наследственностью, имеют больший риск заболеть раком, чем остальные.

Поэтому им необходимо особенно бдительно относиться к своему здоровью: избегать вредных воздействий и не пренебрегать систематическими медицинскими обследованиями.

В настоящее время известны гены, наличие которых существенно повышает риск злокачественных новообразований.

В некоторых европейских государствах и в США при обнаружении генов BRCA 1 и BRCA 2, которые повышают риск заболеть раком молочной железы и яичников до 85%, женщинам предлагают профилактическое удаление молочных желез и яичников.

Иногда раковые клетки маскируются под обычные, уклоняясь от контакта с клетками иммунной защиты.

Изучены механизмы, когда злокачественные клетки выделяют токсичные вещества, убивающие клетки иммунитета, «заподозрившие» неладное.

В этом случае инфекция, стресс, обострение хронического заболевания, беременность и другие причины, которые дополнительно ослабляют иммунитет, могут стать пусковым моментом ракового роста.

К постепенному снижению антираковой защиты приводят иммунодефициты. Кроме этого, противораковый иммунитет снижается к старости.
Будьте аккуратны с загаром!

Под действием избыточной солнечной радиации в клетках кожи происходит огромное количество мутаций. Все иммунные силы организма направляются именно туда, чтобы уничтожить измененные клетки.

Развивается воспаление, может даже подняться температура. Мы используем средства против солнечных ожогов и думаем, что через пару дней все пройдет.

Но иногда клетки иммунитета так увлекаются процессами на «поверхности», что пропускают мимо внимания одну из мутировавших клеток во внутренних органах.

Такой «отвлекающий маневр» действует на руку злокачественному росту. Недаром в онкологических диспансерах всегда наблюдается наплыв пациентов после летнего сезона.

Смертность от рака стоит на втором месте в мире после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Причем число заболевших продолжает расти. В чем же причина?

Чаще всего причиной называют плохую экологию. Безусловно, факторы внешней среды оказывают влияние на рост онкологических заболеваний.

Но вклад этих факторов невелик. Особенно в нашей стране, где большинство заводов и фабрик давно уже перестали что-либо выделять в окружающую среду, потому что заброшены, разрушены или сдаются в аренду.

В то же время, налицо общее ослабление здоровья населения, накопление наследственных болезней, дефицит питания, злоупотребление курением и алкоголизмом, стрессы.

Все эти причины в совокупности повышают наши риски заболеть раком «до срока». Недаром все чаще встречаются казуистические ранее случаи онкологических болезней у молодежи.

Читайте также:  Как по анализу крови определить рак молочной железы

Еще одной парадоксальной причиной роста заболеваемости раком является улучшение диагностики и лечения злокачественных заболеваний.

Если раньше человек умирал «от старости», то теперь у него нередко находят онкологическое заболевание.

Кроме этого, с каждым годом улучшаются результаты лечения. Соответственно, растет количество пролеченных от рака и выживших пациентов, которые и пополняют ряды статистики.

Наконец, если в пушкинские времена продолжительность жизни в России была на уровне 30-35 лет, то за последние два века она возросла. Соответственно, «доживающих до рака» людей стало больше.

Традиционно считается, что злокачественная опухоль равносильна смертному приговору. Но на данном этапе развития онкологии это утверждение неверно.

Например, плоскоклеточный рак кожи легко лечится в амбулаторных условиях, а с некоторыми очень «злыми» опухолями можно справиться, как с невинными овечками, если не упустить время.

Все злокачественные опухоли имеют разную скорость роста. Например, одна из самых распространенных опухолей — рак молочной железы, достигает размеров в 1-2 кубических сантиметра только за 10 лет.

Рак желудка — быстрее. До клинических проявлений проходит 2-3 года. Есть молниеносные формы рака — например, меланома.

В процессе своего роста опухолевая ткань разрушает соседние органы, освобождая себе «место под солнцем». Когда опухоль достигает больших размеров, нарушается ее питание, особенно в центре.

Опухоль начинает распадаться. Оторвавшиеся клетки с током крови и лимфы разносятся в соседние органы и образуют там дочерние очаги ракового роста — метастазы.

Злокачественность опухоли определяется скоростью ее роста и способностью к метастазированию.

Пока опухоль не достигла больших размеров, не проросла в соседние органы и не дала метастазы, возможно полное излечение от рака. Чем сильнее запущен процесс, тем сложнее и травматичнее лечение, тем сомнительнее результаты.
Существует группа так называемых «визуальных раков». Это такие опухоли, которые могут быть диагностированы на самых ранних стадиях развития, до клинических проявлений.

К ним относятся, например, рак прямой кишки, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы. Эти заболевания уже на ранних стадиях можно диагностировать с помощью плановых обследований.

Ранняя диагностика — залог успеха!

1. Женщинам детородного возраста обязательно посещать гинеколога раз в 6 месяцев, в постменопаузальном периоде — раз в год.

В этом случае возможно выявление предраковых заболеваний, когда процессы озлокачествления в клетках только начинаются. Их лечение позволит сохранить жизнь, здоровье и избежать травматических, калечащих операций.

2. Женщинам старше 40 лет ежегодно показано рентгеновское (маммография) или ультразвуковое исследование молочных желез.

Помимо этого, женщинам всех возрастов необходимо регулярно самостоятельно проверять молочные железы на наличие уплотнений в них.

3. Мужчинам старше 40 лет необходимо раз в 6-12 месяцев посещать проктолога и уролога для ранней диагностики заболеваний простаты и прямой кишки.

4. Раз в 1-2 года положено делать флюорографию, что позволяет не только обнаружить ранние стадии злокачественного процесса, но и провести своевременную диагностику не менее опасного заболевания — туберкулеза.

5. Существуют определенные группы людей, которым необходимы специальные исследования. Например, страдающие язвенной болезнью желудка должны периодически проходить фиброгастроскопическое исследование желудка с биопсией.
Для лечения онкологических заболеваний применяются хирургические методы, химиотерапия (лечение лекарственными препаратами), лучевая терапия или несколько способов в комплексе.

В настоящий момент полностью излечимым считается рак 1 стадии, хороший прогноз дается пролеченным по поводу 2 стадии новообразования. При 3 стадии лечение сложнее, однако при некоторых локализациях достигается длительная ремиссия.

Неблагоприятный прогноз дается при лечении запущенных опухолей 4 стадии. Хотя и в этом случае не все потеряно.

Некоторые исследователи полагают, что злокачественная опухоль может самопроизвольно или под действием неизвестных еще факторов останавливаться в росте и даже претерпевать обратное развитие. Такой феномен они наблюдали в своих экспериментах.

С каждым годом появляются все новые, более совершенные методы и схемы борьбы со злокачественными новообразованиями.

Еще 10-20 лет назад об уровне современного лечения можно было только мечтать. Возможно, через несколько лет онкологи научатся выявлять опухоль на стадии нескольких клеток и искоренять ее.

Перспективой будущего остается вакцина от рака, над созданием которой трудятся современные исследователи.

источник

Жировой некроз молочной железы – очаговое асептическое омертвение жировой клетчатки груди с ее последующим замещением рубцовыми тканями. Жировой некроз характеризуется появлением плотного болезненного образования, деформирующего молочную железу; втяжением кожи и изменением ее окраски, что в первую очередь заставляет думать об опухолевых процессах. Диагностика включает пальпацию молочной железы, проведение УЗИ, маммографии, тонкоигольной биопсии. Лечение жирового некроза требует выполнения секторальной резекции молочной железы.

Жировой некроз молочной железы (олеогранулема, липогранулема, стеатогранулема) относится к неферментативным некрозам, чаще всего вызываемым различными травмами груди. По данным клинических наблюдений, которые осуществляет современная маммология, жировой некроз составляет 0,6% случаев от всех узловых образований молочных желез. Жировой некроз молочных желез чаще встречается у пациенток с макромастией, чем у женщин с маленькой грудью.

Травмирующими факторами могут выступать случайные ушибы и удары в быту или транспорте, медицинские манипуляции, спортивные тренировки. Реже причиной жирового некроза молочной железы становится быстрая потеря веса или проведение лучевой терапии. В отдельных случаях отмечается образование жирового некроза у пациенток, перенесших реконструктивную маммопластику собственными тканями после мастэктомии.

Повреждение капилляров может привести к потере кровоснабжения локального участка жировой клетчатки. Дальнейшие изменения характеризуются развитием реактивного воспаления на поврежденном участке с образованием демаркационной зоны, отграничивающей омертвевшую ткань. После стихания воспаления начинается процесс фиброзирования — замещения некротических масс клетками соединительной ткани. В этих случаях на месте некроза формируется рубцовая ткань. В дальнейшем на участке жирового некроза молочной железы могут откладываться соли кальция, вызывая обызвествление (петрификацию) очага омертвения; в некоторых случаях отмечаются процессы оссификации.

Развитию жирового некроза в большинстве случаев предшествует травматическое воздействие на молочную железу. На месте травмы появляется болезненная опухоль, спаянная с кожей, имеющая округлую форму и плотную консистенцию. В дальнейшем область жирового некроза молочной железы может терять чувствительность.

Кожа над опухолью груди может иметь цианотичную или красную окраску. При образовании жирового некроза молочной железы в области ареолы возможно втяжение соска. В отличие от мастита, при жировом некрозе молочной железы, температура тела, как правило, остается нормальной.

Плотный инфильтрат, деформация молочной железы, появление «ямочек» на коже, увеличение лимфоузлов придает жировому некрозу внешнюю схожесть с клинической картиной рака молочной железы. В неблагоприятных случаях развитие жирового некроза молочной железы может протекать с септическим расплавлением очага и секвестрацией.

При диагностике жирового некроза молочной железы важное значение имеет указание пациентки на недавнюю травму груди. В процессе пальпации молочной железы маммолог без труда определяет болезненное уплотнение с нечеткими контурами, иногда – флюктуацию. УЗИ молочной железы не позволяет выявить характерные отличительные признаки жирового некроза.

Проведение обзорной маммографии, КТ или МРТ молочных желез выявляет узловое образование с неоднородной структурой, тяжистыми неровными контурами. Рентгенологическая, томографическая и эхографическая картина при жировом некрозе часто напоминает таковую при раке молочной железы. Позднее, когда происходит обызвествление, очаг жирового некроза молочной железы выглядит на маммограммах в виде сферического кальцината типа «яичной скорлупы», что позволяет исключить злокачественность процесса.

Для дифференциальной диагностики показано проведение биопсии молочной железы (пункционной тонкоигольной или трепанобиопсии) с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученных образцов. Биопсию молочной железы рекомендуется проводить под ультразвуковым или рентгеновским контролем.

Учитывая необратимые очаговые изменения в жировой клетчатке, а также трудности дифференциальной диагностики при жировом некрозе показана органосохраняющая секторальная резекция — удаление части (сектора) молочной железы.

Только постоперационное гистологическое исследование макропрепарата позволяет исключить онкологический процесс. Микроскопически жировой некроз молочной железы представлен узелковыми разрастаниями грануляционной ткани из эпителиоидных клеток, многоядерными гигантскими липофагами и ксантомными клетками вокруг включений жира. Одним из компонентов липогранулем являются жировые кисты — тонкостенные полости, заполненные маслянистой и серозной жидкостью.

Для профилактики жирового некроза необходимо избегать травм молочных желез, а также своевременно обращаться к маммологу, если повреждение все же произошло. В случае травмирования молочной железы необходимо придать ей приподнятое положение с помощью повязки.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Читайте также:  Как появляется рак молочной железы симптомы

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник