Меню Рубрики

Пангистерэктомия при раке молочной железы

Каким лечением принято считать использование двух принципиально различных по характеру воздействий, направленных на местнорегионарные очаги и на весь организм, например: операция и лучевая терапия: комбинированное.

Какая форма мастопатии у пациентки, когда на фоне диффузных изменений определяются узлы: смешанная.

Какой из способов лечения не применяется при раке молочной железы: пангистерэктомия.

При мастопатии должно проводиться: комплексное лечение.

Какие три метода показаны при комплексной диагностике рака молочной железы: клинический, ММГ (УЗИ), цитологический.

5-летняя выживаемость при I стадии рака молочной железы составляет: 96%.

Профилактика рака молочной железы подразделяется на: первичную, вторичную.

Мишени противоопухолевых лекарств: все.

Современный скрининг рака молочной железы включает: ММГ, квалифицированное ежегодное физикальное обследование молочных желез в смотровых кабинетах, ежемесячное самообследование.

Какая дифференцировка опухоли соответствует I степени злокачественности опухоли: высокодифференцированный рак.

Какой из перечисленных симптомов не является характерным для рака молочной железы: гиперпигментация соска и ареолы.

При гематогенном метастазировании рака молочной железы чаще всего поражаются: 1,2,3.

Для какого доброкачественного заболевания молочной железы является характерным выделение крови из соска: внутрипротоковая папиллома.

Какие симптомы характерны для больных мастопатией: боль в молочных железах, связанная или не связанная с менструальным циклом, наличие уплотнений диффузного характера.

Развитие рака молочной железы имеет тесную связь с нарушением функции органов, укажите каких: сердечно-сосудистой системы.

Метастазирование рака молочной железы в подмышечные лимфатические узлы наиболее часто происходит из опухолей, расположенных: 1,2.

Рецептороположительными и чувствительными к гормонотерапии считают опухоли рака молочной железы, содержание рецепторных белков в которых превышает: 10 фентамоль на 1 мг белка.

Реабилитация больных раком молочной железы включает: 1,3.

При диспансеризации больных раком молочной железы контрольный осмотр первые 2 года осуществляется: 1 раз в 3 месяца.

Предоперационная лучевая терапия рака молочной железы крупными фракциями по биологическому изоэффекту соответствует: 25 Грей.

У больной рака молочной железы опухоль 4 см в диаметре, не прорастает окружающую ткань, регионарные метастазы отсутствуют. Какая стадия заболевания: IIа стадия.

Золотым стандартом адъювантной химиотерапии рака молочной железы является: комбинация CMF.

В целях профилактики рака молочной железы в возрастных группах до 47 лет наиболее эффективным гормональным средством при пролиферативной дисплазии являются: антиэстрогены, прогестины, даназол.

Организационные мероприятия при профилактике рака молочной железы включают: все.

Ведущими факторами прогноза у больных раком молочной железы являются: 1,2,3,5,6,7.

В ободочной кишке происходит: всасывание воды и электролитов, всасывание питательных веществ, формирование и транспорт каловых масс – 0,5. Все – НЕТ.

Токсико-анемический синдром характерен для рака: правой половины ободочной кишки.

Кровоснабжение прямой кишки осуществляется за счет артерий, отходящих: от обеих артерий.

Какие отделы прямой кишки покрыты брюшиной со всех сторон: надампулярный.

Радикальными операциями при раке ободочной кишки являются: A,B,C,D,E,F.

При гематогенном метастазировании наиболее часто поражаются: печень.

Гистологические формы рака ободочной кишки: все, плоскоклеточный, неклассифицируемый – НЕТ.

Прогноз при раке прямой кишки зависит от: стадии рака, морфологической формы.

Опухоли каких отделов прямой кишки удается обнаружить при пальцевом исследовании: нижнеампулярный, среднеампулярный.

Гемиколэктомия справа выполняется при локализации опухоли в: слепой, восходящей, печеночный изгиб.

Эффективные химиопрепараты при раке ободочной кишки: 5-фторурацил, лейковорин, митомицин-С, адриамицин – 0,8. Бруломицин – НЕТ.

Резекция кишки выполняется при локализации опухоли в: сигмовидной, изгибе, изгибе – НЕТ. Нисходящей, сигме, селезеночном изгибе – НЕТ. Слепая, поперечная – НЕТ.

источник

Удаление груди — нередко болезненный вопрос для женщины с раком молочной железы. Однако избавляться от пораженного органа целиком нужно далеко не всегда. Иногда грудь можно сохранить, убрав только опухоль.

Не всегда нужно удалять и подмышечные лимфоузлы. Даже если вам показано удаление молочной железы, у вас есть возможность бесплатно и единовременно сделать реконструкцию — установить имплантаты по квоте.

Вместе с врачами-онкологами, резидентами Высшей школы онкологии Александром Петрачковым и Анной Ким мы сделали подробный разбор темы.

Онкологическая хирургия молочной железы делится на два вида:

  1. удаление всего органа (органоуносящая операция);
  2. удаление только части органа (органосохраняющая операция).

Мастэктомия — это удаление молочной железы целиком. Единых показаний для ее удаления нет.

Однако обычно мастэктомию проводят, если есть:

  • внутрипротоковая карцинома, которая занимает почти всю железу;
  • несколько очагов. Грубо говоря, вырезать несколько кусков ткани нецелесообразно;
  • желание пациентки (в том числе при совмещении с реконструкцией молочной железы);

Важно! Удаление опухоли или всей железы при метастатическом раке груди нецелесообразно! Это возможно только при наличии осложнений со стороны первичной опухоли.

Да. Чем ниже стадия, тем более щадящие варианты мастэктомии могут быть. Например, возможно полное сохранение всей кожи и соска, а вместо удаленной железы ставится имплантат.

При необходимости реконструкция проводится в несколько этапов — ставится временный имплантат, расширяется и заполняется водой. Затем он растягивает кожу, создавая объем для новой молочной железы. После этого хирург меняет протез на постоянный с силиконом.

Это дискуссионный вопрос. Сейчас считается, что необходимо удалять только клинически позитивные узлы или когда сигнальные лимфоузлы не обнаруживаются. Удаление лимфоузлов действительно снижает количество рецидивов, но качество жизни пациентки может сильно снизиться.

Раньше полная подмышечная лимфодиссекция была популярной операцией, когда онкология была более радикальной. Сейчас от этого подхода уходят. Многие зарубежные исследователи считают удаление лимфоузлов стадирующей операцией. Она нужна, чтобы понять, насколько распространилось заболевание, и выбрать тактику лечения.

Сейчас ее должны делать в следующих случаях:

  • при пораженных сигнальных лимфоузлах,
  • при выраженных клинических показаниях, когда до начала лечения есть пораженные лимфоузлы и они не исчезают после химиотерапии.

Вообще я о таких прецедентах слышал. Но есть правила, как обязан себя вести онколог — он должен обсуждать все возможные варианты с пациенткой. Органосохраняющая операция и мастэктомия обладают схожей эффективностью.

Выбирать, что ей будут делать, будет только пациентка. Если мы видим небольшую опухоль, то мы предлагаем оба варианта.

Женщины бывают разные. Они хотят разных вещей и по-разному относятся к своему организму, телу. Кто-то очень боится рака и настроена еще до визита к врачу все удалить, не всегда врач может переубедить.

Такие прецеденты должны уйти в прошлое, потому что сам пациент должен решать, что ему больше нужно, если врач не видит препятствий со стороны своих возможностей и онкологических познаний.

Частные клиники общего профиля также занимаются реконструкцией после удаления железы. Однако клиники эстетической медицины специализированно занимаются эстетической хирургией — подтяжкой и увеличением молочных желез.

Эстетикой с точки зрения реконструкции занимаются в основном в государственных крупных центрах. Эти операции входят в раздел государственного финансирования. Можно получить операцию по квотам, государство их оплатит.

Чаще всего имплантаты производятся в Америке. Сейчас стали появляться протезы из Кореи, Мексики, Германии и других стран. Какой имплантат достанется пациентке — зависит от того, что разыграно в тендере. Протезы пока не подвергаются импортозамещению.

Они все схожего хорошего качества, стерилизованы и запечатаны. По факту разницы между ними нет — такие же используют в частных клиниках пластической хирургии.

  1. Лимфорея (когда копится жидкость после имплантации) — необходимо пунктировать или дренировать;
  2. Кровотечения;
  3. Протрузии имплантатов (когда имплантат продавливает кожу на месте шва). От этого никто не застрахован, но наибольшие риски есть у пациенток после лучевой терапии — кожа истончается, нарушается ее кровоснабжение и риск осложнений увеличивается.
  1. липосакция, когда забирается собственная жировая ткань в шприцы и потом она пересаживается;
  2. использование лоскута из жировой ткани с сосудами.

Это разные по принципу операции и разные по результату, потому что лоскут позволяет сделать единомоментно полный объем молочной железы. Что же про липофилинг, то это, как правило, не больше 100-200 мл за один сеанс, а это редко когда позволяет полностью восстановить ткань молочной железы.

Органосохраняющие операции предполагают просто удаление опухоли из органа. Формат выполнения зависит от того, насколько большая зона удаляется и насколько женщина хочет косметически восстановить железу.

Можно ограничиться только удалением опухоли:

  • без пластики (с незначительной деформацией, не влияющей на качество жизни);
  • с пластикой лоскутами, восполняющими форму и объем (со спины, живота);
  • с онкопластикой — маскировкой операции под обычную пластическую операцию с помощью перемещения тканей. Это нужно тем, кто хочет неплохой косметический результат (если есть возможность сделать органосохранную операцию).

Если врач предлагает лоскутные пластики, то это тоже может быть исполнено в двух вариантах:

  1. если удалена кожа, то мы берем лоскут с других частей тела с кожей;
  2. если кожа не удалена, то мы можем взять только жир и эта операция часто эстетически выигрышная. Однако она технически сложная: занимает порой 7-8 часов, имеет немало осложнений и мало кто владеет навыками таких операций сейчас.

Показания для органосохраняющей операции — это ранние стадии — T1-T2 (в зависимости от вида новообразования), в том числе после предоперационной химиотерапии.

Фактически, органосохраняющую операцию можно выполнить и при большой опухоли (больше 5 см), просто от органа ничего не останется. Поэтому при больших опухолях мастэктомия целесообразнее.

Примечание: после органосохраняющей операции женщине всегда показан курс (или несколько) лучевой терапии. Теоретически, можно сделать органосохраняющую операцию и на 3-4 стадии, но это необходимо обсудить с врачом. Все зависит от того, какая опухоль у пациентки.

Когда размер опухоли 5 см и больше — в любом случае уйдет большая часть железы и называть операцию органосохраняющей будет уже неразумно. Почему назначается химиотерапия до операции?

Одна из причин — возможность прооперировать органосохранно. Чем меньше размер опухоли, тем меньший объем ткани нужно удалять и тем легче проходит операция. При органосохраняющих операциях можно сделать онкопластику — замаскировать операцию по резекции железы под пластическую операцию. Это будет выглядеть как подтяжка, хотя на самом деле у женщины удалили злокачественную опухоль.

Радикальная резекция не всегда обеспечивает лучший косметический результат по сравнению с мастэктомией.

Лучевая терапия нужна всегда, после нее может много эстетических нюансов:

  • истончение кожи
  • излишняя пигментация кожи
  • сокращение рубцов
  • деформация кожи от лучевого ожога.

К сожалению, все эти эффекты могут помешать эстетическому результату. Но это не отменяет то, что лучевая терапия всегда нужна после органосохранных операций.

Регионы и крупные города уже подтягиваются к Москве и Питеру. А столица и Петербург оперируют на том же уровне, что и западные коллеги. Сейчас общая тенденция – уменьшать объем операций, не делать сверхрадикальных вмешательств, то есть с удалением мышцы.

Если говорить о том, что происходит вне областных центров, то там до сих пор встречаются сверхрадикальные операции. Нужно понимать, что необходимость удаления всей опухоли — это столп всей онкохирургии

Обязательно сначала спросите врача: «Могу ли я сохранить грудь? Если нет, какие есть варианты реконструкции?»

Задача врача — обеспечить полной информацией. Он также должен обеспечить безопасность вмешательства — как онкологического, так и эстетического.

Пациентка приходит к своему онкологу, зная о своей стадии, желании удалить новообразование, страхах. Если она живет далеко и для нее будет проблематично наблюдаться после реконструкции, ей также нужно сказать об этом врачу. Если вы не уверены в своем враче, напишите другим врачам и уточните все.

  • На какой стадии заболевание?
  • Насколько это злокачественная опухоль, требует ли это дополнительного лечения?
  • Какой размер опухоли?
  • Перечислите симптомы: боли, втянутый сосок, гусиная кожа, покраснение и другие поражения кожи.

Все это может послужить критерием к вмешательству и стоит все это задавать своему врачу. Также стоит уточнить, возможна ли реконструкция.

Сохранить грудь — это технически даже проще, чем удалить полностью молочную железу. Однако пока не все и не везде могут делать реконструкции. Обычно происходит так, потому что немногие могут этому обучиться.

Такое бывает из-за дорогого обучения, у кого-то больница не может обеспечить оборудованием, в том числе протезами.

источник

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Здравствуйте! Я знаю, что яичники отвечают за прочность костей и сосудов, а после пангистерэктомии ( рак тела матки 1bNxMoG2 + курс внутренней лучевой терапии), данных органов я лишилась. Хотелось бы узнать каким образом можно восполнить отсутствие гормонов и недостаток кальция( он у меня -1,8). После этой операции у меня была еще тромбоэктомия и сейчас я принимаю варфарин, мне 56 лет. Спасибо.

Регистрация: 04.03.2008 Сообщений: 4,019 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

гормоны принимать я бы не посоветовал, а вот кальций не терять дальше помогает алендронат. кстати, уровни кальция не отражают истинных уровней в организме, их нужно оценивать параллельно с уровнями альбумина.

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Спасибо за полный ответ, мне и мой онкогинеколог не разрешает принимать гормоны и даже витамины ею не приветствуются, а все кажется, что какие-то «снадобья» от быстрого старения организма после подобной операции существуют. Да наверно я слишком многого хочу! А анализ на альбумин я обязательно сдам и тогда, если позволите, еще раз посоветуюсь с Вами о выборе лекарства, потому что после тромбоэктомии из-за двух таких сложных операций подряд у меня был стрессовый разрыв слизистой желудка ( синдром Веллори- Мейса ) и, судя по описанию, алендронат мне может не подойти И еще раз Вам большое спасибо!

Регистрация: 04.03.2008 Сообщений: 4,019 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

есть инъекционные формы алендроната

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

пангистерэктомия и гормоны

Еще раз спасибо! Завтра сдам анализ в НИИ гематологии ( есть у нас такой в Питере, я туда еду за ответом на генное типирование к гемофилии, заодно и на уровень альбумина проверюсь). И только сейчас заметила, что ошиблась в написании синдрома Меллори-Вейса, но, надеюсь, Вы поняли что я имела ввиду! С уважением.

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

уровень альбумина и кальций

Здравствуйте, Владимир Борисович! Если помните, я спрашивала Вас, что можно принимать для профилактики остеопореза после пангистерэктомии, т.к. уровень кальция у меня в крови 1,9, что немного ниже нормы и Вы мне посоветовали дополнительно сдать кровь на альбумин. Вчера я получила результат — 35 при норме от 32 до 50. Мой вопрос к Вам — надо ли мне колоть алендронат ( я на варфарине ) по результатам анализов или же достаточно будет пропить что-то типа Кальция D3 Никомеда либо Кальцемина или вообще можно не переживать по этому поводу и ничего не принимать?! Спасибо.

Регистрация: 04.03.2008 Сообщений: 4,019 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

уровень кальция крови не определяет показания к алендронату (кальций у вас немного понижен).
алендронат назначают всем женщинам, кто не принимает эстрогены после менопаузы для профилактики остеопороза. дополнительно нужно пить и кальций.

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Большое спасибо за ответ! Начну принимать алендронат.

Регистрация: 26.02.2011 Сообщений: 6 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Здравствуйте! По истечении полугода после операции (рак тела матки t1bnxm0g2) у меня появилось несколько вопросов: 1. в справке о выписке написано, что проводилась лапаротомия и пангистерэктомия, в чем заключалась лапаротомия если шов один и вертикальный?; 2. Был проведен послеоперационный курс брахитерапии на аппарате multisourse №6 очаговой дозой на глубину 0,5см-5гр. до суммарной дозы на глубину 0,5 см=30гр ( на слизистую влагалища — 45гр) — это много или в самый раз с учетом глубины инвазии опухоли 3мм ( L — 1,7мм)? и надо ли было ее вообще делать!?; 3. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестинов показало следущее: er(hscore=110 умеренно (+) 98% окраш.кл. pr(hscore=110) умеренно (+), 100% окраш.кл. — что это значит, хорошо это или плохо? ( справку получал мой муж и ничего не спросил!).Спасибо.

Регистрация: 04.03.2008 Сообщений: 4,019 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

лапаротомия — это и есть разрез на животе. не путайте с лапароскопией, когда операцию делают через 3-4 маленьких надреза. для брахитерапии 45 грей оптимально. рецепторный статус при раке матки имеет небольшое значение, он не влияет на выбор лечения и на прогнозы.

источник

Удаление опухоли обычно выполняется по поводу фиброаденомы. Кожный разрез делается либо над самой опухолью, либо по краю ареолы (околососковый кружок), либо по субмаммарной складке (складка под молочной железой). Два последних варианта более эстетичны. Обычно, через год рубец от такого разреза довольно трудно найти. Производится удаление самой опухоли, при этом не повреждаются протоки молочной железы (и не возникает проблем для последующего кормления грудью), не возникает деформации железы, не возникает дефицита объёма железы. Ушивается «ямка» в месте расположения опухоли, накладывается внутрикожный шов.

Хирургическое лечение рака молочной железы, несомненно, является основным методом комплексного лечения. Его эффективность существенно возрастает при сочетании с химиотерапией, гормональной терапией и лучевой терапией.

Одним из основных принципов лечения рака молочной железы в Европейской онкологической клинике является проведение в основном органосохраняющих операций, так и операций полного удаления молочной железы (мастэктомия), с учетом индивидуальных показаний.

Суть органосохраняющей операции при раке молочной железы заключается в удалении только очага опухоли молочной железы с небольшим количеством окружающей здоровой ткани (лампэктомия и квадрантектомия). После такой операции обычно следует курс лучевой терапии на область оставшихся тканей молочной железы и регионарных зон.

Важно знать, что при инвазивном раке обе эти операции сочетаются с обязательным удалением подмышечных лимфатических узлов — лимфаденэктомией. При неинвазивных формах рака в настоящее время полного трехуровнего удаления лимфоузлов не производится, поскольку это резко ухудшает качество жизни пациенток — развивается отёк верхней конечности (лимфедема), нарушения подвижности в плечевом суставе, а также хронические боли.

Поэтому в Европейской онкологической клинике в рамках первого комплексного обследования в обязательном порядке проводится биопсия «сторожевого» лимфоузла. Суть данной методики состоит в определения поражённости раком подмышечного лимфатического узла. Такая методика дает возможность проводить органосохраняющее лечение и сохранять подмышечные лимфоузлы, если они не поражены метастазами. Это, безусловно, положительно сказывается на качестве дальнейшей жизни пациентки. Наличие раковых клеток в «сторожевом» лимфоузле свидетельствует о высоком риске обнаружения этих клеток в отдаленных органах и тканях организма, то есть о риске развития метастазов. В этом случае выполняются МР-томография и сцинтиграфия. Мы в обязательном порядке проводим гистологическое и иммуногистохимическое исследования операционного материала (удаленных тканей молочной железы и лимфоузлов).

Такую операцию делают при узловой мастопатии (сборный диагноз, включающий и ситуации с уплотнением в молочной железе неизвестной природы). Кожный разрез производят либо над уплотнением, либо по краю ареолы, либо по субмаммарной складке. Удаляется уплотнение, образовавшийся дефект ткани железы ушивается, накладывается внутрикожный шов.

Особая техника секторальной резекции применяется при внутрипротоковой папилломе (обычно это маленькая опухоль, расположенная в протоке и проявляющаяся выделениями из соска). В проток вводится красящее вещество. Кожный разрез делается по краю ареолы, за соском находят прокрашенный проток, в этом месте его пересекают, выделяют к периферии от соска с тем, чтобы была удалена папиллома. Ушивается ткань железы и кожа внутрикожным швом.

В Европейской онкологической клинике ведёт консультативный приём и выполняет операции известный российский хирург-маммолог, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной (автор более 300 печатных работ, член правления Российского общества онкомаммологов, автор трех патентов на изобретения).
Сергей Михайлович выполняет весь объем оперативных вмешательств на молочной железе, включая органосохраняющие и реконструктивные пластические операции.

Применяется при внутрипротоковой папилломе, когда её не удаётся локализовать, при множественных внутрипротоковых папилломах, располагающихся в центральных отделах протоков. Операция приемлема в тех случаях, когда не предвидится кормление грудью. После кожного разреза, выполненного по краю ареолы, за соском пересекают все протоки. Ткань железы с центральными отделами протоков выделяют на 2–3 см и удаляют. Дефект ткани железы ушивается, накладывается внутрикожный шов.

Используется при аденоме соска, — редкой доброкачественной опухоли или как диагностический этап для морфологической диагностики рака Педжета. Клиновидно резецируется сосок, накладываются узловые швы тонким шовным материалом. Часть протоков при этом пересекаются, что может осложнить последующую лактацию.

Мастэктомия — удаление молочной железы (без лимфатических узлов). Выполняется при неинвазивных формах рака (протоковый рак in situ, дольковый рак in situ), синдроме наследственного рака молочной железы, как профилактическая операция. Если не планируется одновременное воссоздание молочной железы, на груди остаётся тонкий линейный рубец. В тех случаях, когда операция сочетается с одномоментной реконструкцией молочной железы, мастэктомия производится в технике кожесохраняющей мастэктомии (удаляется сосково-ареолярный комплекс, вся остальная кожа железы сохраняется) или подкожной мастэктомии (сохраняется вся кожа железы). После таких операций остаётся «кожаный мешочек», который должен заполнить пластический хирург. Эстетический результат таких операций обычно очень хороший.

Радикальная мастэктомия, то есть операция, включающая удаление молочной железы с грудными мышцами и жировой клетчаткой 1–3 уровней, стала выполняться William Stewart Halsted с 1882 г. в Больнице Джона Хопкинса (John Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland, USA). Первое описание операции, произведённой 13 больным, относится к 1891 г., это описание было частью статьи, посвященной заживлению ран (W. S. Halsted «The treatment of wounds with especial reference to the value of the blood clot in the management of dead spaces». John Hopkins Hospital Rep., 1890–1891. 2:255.). Удаление жировой клетчатки обусловлено нахождением здесь лимфатических узлов, которые нередко были поражены метастазами рака и представляли собой множественные плотные узлы различного размера. Анатомическое деление клетчатки производится относительно малой грудной мышцы: клетчатка кнаружи от малой грудной мышцы — это клетчатка 1 уровня, кпереди и кзади от малой грудной мышцы — 2 уровня, кнутри от малой грудной мышцы — 3 уровня. Удаление мышц объяснялось тем, что при запущенных формах болезни (которых было большинство) были поражены метастатическим процессом лимфатические сосуды, проходящие сквозь, мышцы и фасции, покрывающие мышцы.

Читайте также:  Если рак груди какая продолжительность жизни

К недостаткам операции относится деформация грудной стенки. В настоящее время показаниями к радикальной мастэктомии по W. S. Halsted являются прорастание первичной опухолью большой грудной мышцы и поражение лимфатических узлов Роттера, а также выполнение паллиативных операций.

D. H. Patey и W. H. Dysonв 1948 г. предложили модифицированную методику радикальной мастэктомии, отличающуюся от операции W. S. Halsted сохранением большой грудной мышцы. В блок удаляемых тканей включается молочная железа, малая грудная мышца и лимфатические узлы 1–3 уровней. Операция в большинстве случаев не уступает по эффективности операции Холстеда, её преимуществом является меньшая травматичность и меньшая деформация грудной стенки. В то же время, не всё просто с остающейся большой грудной мышцей. При удалении малой грудной мышцы неизбежно пересекается 1–2 мелких нервных веточек (латеральный пекторальный нерв и ветвь медиального пекторального нерва), иннервирующих наружную часть большой грудной мышцы. Впоследствии, конечно, это приводит к атрофии наружной части большой грудной мышцы.

Модификация радикальной мастэктомии по J.L Madden предполагает сохранение обеих грудных мышц и удаление клетчатки I и II уровней.

Является вариантом модифицированной радикальной мастэктомии, разработанным в ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Подразумевает удаление молочной железы, удаление клетчатки I–III уровней без удаления малой грудной мышцы в отличие от операции Patey & Dyson. Преимуществом операции является полное удаление клетчатки и сохранение мышц, и их иннервации.

Все предыдущие операции, выполняющиеся при раке, носили название «радикальная». Тем самым подразумевалось, что болезнь удаляется с мельчайшими «корнями» и не должна вернуться, операция была направлена на предотвращение развития метастазов. В других случаях, когда опухоль уже дала метастазы или когда местное распространение болезни столь велико, что наиболее вероятно после операции последует развитие метастазов, операция не может претендовать на название радикальной. В таких случаях она может выполняться с паллиативной целью, то есть с целью устранить непосредственные неприятности, связанные с наличием опухоли, — распад опухоли, кровотечение; либо с целью уменьшения объёма опухолевой ткани и создания условий для более эффективного лекарственного лечения.

В нашей клинике выполняется широкая панель онкологических операций, включающих одновременную реконструкцию молочной железы. Возникает вопрос: это безопасно? Не провоцирует ли дополнительная операция быстрое развитие метастазов?

Для ответа на эти вопросы нами были проанализированы сведения о 503 больных РМЖ I — III стадий, получавших лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 1992—2002 гг. В основную группу вошли 124 больные, средний возраст 41,5 года (24–67). Женщины были оперированы в объеме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц в сочетании с первичной реконструкцией молочной железы: экспандером (n=14) или кожно-жировым лоскутом на широчайшей мышце спины с использованием эндопротеза (n=18), или поперечным ректоабдоминальным лоскутом на мышечной ножке (n=92). Контрольную группу составили 379 больных, средний возраст 40,1 года (26–79). 145 больным выполнены органосохраняющие операции, 234 — радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц. Группы были сопоставимы по основным факторам, оказывающим влияние на прогноз (стадия, возраст, проводимое лечение). Лекарственное и лучевое лечение проводились по общим принципам. Медиана длительности прослеженности 63,7 (20,4–140,5) месяца.

Частота местных рецидивов составила:

  1. в молочной железе после органосохраняющих операций — 4,1%;
  2. после модифицированной радикальной мастэктомии — 1,7%;
  3. после модифицированной радикальной мастэктомии с первичной реконструкцией — 1,6% (p>0,05).

За весь срок наблюдений рецидив болезни (то есть не только местно, а в любых органах и тканях) наблюдался в 18,6±3,5% в группе с реконструкцией молочной железы (у 23 больных) и в 18,2±2,0% в контрольной группе (у 69 больных, p>0,05). Кривые безрецидивной выживаемости и общей выживаемости в сравниваемых группах статистически не различаются.

По данным многофакторного анализа факт выполнения первичной реконструкции молочной железы не влияет на развитие рецидива болезни. Анализ факторов, влияющих на рецидив болезни, показывает преобладающее влияние таких известных факторов, как критерии T, N, возраст, проведение химиотерапии. Факт проведения первичной реконструкции не оказывал статистически значимого влияния на процесс рецидивирования опухоли. Таким образом, первичная реконструкция молочной железы может безопасно выполняться больным РМЖ.

Однако, чем больше объем операций, тем вероятнее осложнения их заживления, особенно у пациенток при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и длительном курении. У них длительное заживление раны может отсрочить проведение адъювантной лучевой терапии, химиотерапии. Поэтому для больных с планируемой адъювантной химиотерапией или лучевой терапией, имеющих перечисленные факторы, ухудшающие заживление раны, предпочтительнее отказаться от первичной реконструкции.

История развития органосохраняющих операций при раке молочной железы относительно коротка. Такие операции стали возможны благодаря сочетанию трёх основных факторов: 1) более раннему выявлению болезни; 2) осознанию того, что расширение объёма операции при ранних формах рака не приводит к улучшению выживаемости больных; 3) применению лучевого воздействия на сохранённую молочную железу как мощного средства снижения вероятности местного рецидива.

G.Crile Jr. в 1975 г. представил10-летние результаты рандомизированного исследования, сравнивающего органосохраняющую операцию частичную мастэктомию (partial mastectomy) с тотальной мастэктомией. В группах сравнения было по 42 больных первично операбельным раком. Смертность от рака за 10 лет составила 34% и 38% соответственно.

Минимальное по объёму удаляемой ткани молочной железы хирургическое вмешательство — лампэктомия (lump — глыба, кусок, комок), было разработано в ходе исследований Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP).

В исследование входили больные с величиной опухоли не более 4 см. Сравнивались группы больных с разными видами лечения: лампэктомией (1-я группа), лампэктомией с лучевой терапией (2-я группа), модифицированной радикальной мастэктомией (3-я группа).

При 12-летнем наблюдении местный рецидив в молочной железе развился у больных 1-й группы в 35%, 2-й группы — в 10%. Достоверные различия общей выживаемости и выживаемости без отдалённых метастазов между сравниваемыми группами отсутствовали. Общий вывод о равной эффективности органосохраняющего лечения и радикальной мастэктомии подтвержден и при 20-летнем наблюдении. Частота местного рецидива после лампэктомии составила 39,2%, после лампэктомии с облучением — 14,3%.

Обретя собственный опыт в выполнении лампэктомии, мы пришли к необходимости её модифицировать. Модификация касается двух моментов: опухоль удаляется обязательно с запасом здоровых тканей вокруг неё, обязательно производится ушивание ткани железы. Для опухолей небольшого размера (до 1–2 см) лампэктомия остаётся лучшей операцией: нетравматичной и элегантной.

При больших размерах опухоли или при её центральной локализации для сохранения формы железы возникает необходимость в привлечении дополнительных усилий по перемещению тканей, и / или вмешательства на контралатеральной железе для сохранения симметрии, то есть необходимость в выполнении онкопластических резекций.

Термин «онкопластическая резекция» общепринят в мировой литературе, подразумевает под собой выполнение резекции молочной железы по поводу рака с использованием методов пластической хирургии для восстановления формы железы, возможно также совмещение с одновременным оперативным вмешательством на противоположной железе для восстановления симметрии.

Одна из первых операций, которую можно отнести к онкопластическим резекциям (термин «онкопластическая резекция» был предложен позже), это реконструкция молочной железы по A.Grisotti — наиболее успешный метод восстановления формы железы после удаления её центрального отдела. После резекции центрального отдела железы вместе с соском и ареолой от медиального края образовавшейся раны вертикально вниз производится кожный разрез, который затем продляется латерально по субмаммарной складке. Ниже раневого дефекта часть кожи деэпидермизируется, оставляется островок кожи, соответствующей по размерам ареоле. В проекции вертикальной части кожного разреза ткань железы рассекается на всю толщу до субмаммарного пространства, мобилизуется весь нижне-наружный квадрант железы. Мобилизованная ткань железы ротируется, её часть, располагающаяся под кожным островком, перемещается в центральный отдел и подшивается. В последующем может быть выполнен татуаж вновь созданной «ареолы» и пластика соска.

В России период выполнения онкопластических резекций стартовал с начала 90-х годов, когда была предложена операция, использующая технику редукционной пластики перевернутого «Т». Операция выполнялась при нижних локализациях опухоли, обязательной была редукционная пластика противоположной железы.

В настоящее время вариантов онкопластических резекций очень много, можно сказать, что их столько, сколько пациенток. Техника и ход операции диктуется онкологической ситуацией, формой молочных желёз, особенностями состояния тканей, излюбленными приёмами хирурга.

Органосохраняющие операции не являются автоматически адекватным видом лечения. Необходимо тщательное обследование пациенток, которым планируется такая операция. Лучше сделать мастэктомию, чем несоответствующую онкологическим критериям органосохраняющую операцию.

«Чистота» краёв резекции — главный показатель адекватности органосохраняющей операции. Органосохраняющая операция признается радикальным вариантом местного лечения только в сочетании с лучевой терапией.

Хирургия — наиболее радикальный метод лечения онкологических заболеваний. Но, даже если опухоль полностью удалена, и врач констатировал ремиссию, в будущем сохраняется риск рецидива. Каждая женщина, успешно прошедшая лечение, должна находиться под наблюдением у врача.

Посещать маммолога придется раз в несколько месяцев. Со временем врач будет приглашать на осмотры все реже, спустя 5 лет — примерно раз в год (если в течение этого времени не возникало рецидивов). Спустя 6–12 месяцев после хирургического вмешательства врач назначит маммографию, затем ее нужно будет проходить ежегодно. По отдельным показаниям назначают регулярные осмотры гинеколога, определение плотности костей и другие исследования.

Средняя продолжительность жизни после операции по удалению рака молочной железы оценивается по показателю пятилетней выживаемости. Он обозначает процент пациентов, которые остаются живы в течение пяти лет с того момента, когда был установлен диагноз. Пятилетняя выживаемость при раке молочной железы в первую очередь зависит от стадии, на которой начато лечение:

  • I стадия — практически 100%.
  • II стадия — 93%.
  • III стадия — 72%.
  • IV стадия — 22%.

Помимо стадии, играют роль и такие факторы, как возраст, общее состояние здоровья женщины, тип опухоли, образ жизни. Специальных рекомендаций, которые помогли бы существенно улучшить прогноз выживаемости после операции по поводу рака молочной железы, не существует. Нужно в целом вести здоровый образ жизни: правильно питаться, поддерживать физическую активность, следить за массой тела, избегать курения и алкоголя.

После лечения организм восстанавливается, поэтому он должен получать достаточное количество белка. В ближайшее время после операции не стоит переживать о лишних калориях, даже если у вас есть избыточная масса тела. Сейчас важно восстановиться. Сбросить вес можно потом.

Некоторые вещества, которые содержатся в растительных продуктах, помогают укрепить здоровье и снизить риск рецидива:

  • Фитоэстрогены, которые содержатся в сое, согласно результатам некоторых исследований, помогают снизить риск рецидива эстроген-позитивного рака. В ходе других исследований не было обнаружено такого эффекта.
  • Антиоксиданты содержатся во многих фруктах и овощах, особенно много их в брокколи, чернике, моркови, манго. Они помогают защитить клетки от повреждения.
  • Ликопин — один из антиоксидантов, который придает красный цвет томатам и розовый — грейпфруту.
  • Бетакаротин придает оранжевый цвет моркови, абрикосам. Есть некоторые данные в пользу того, что он помогает предотвращать рак.

Стоит ли принимать биологически активные добавки? Диетологи считают, что рацион, богатый разнообразными свежими продуктами, намного лучше, чем БАДы.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Гормонотерапию для лечения раковых опухолей молочной железы применяют уже более века. Еще в конце XIX века были опубликованы первые результаты лечения пациентов с раком молочной железы методом овариэктомии (удаление яичников), которые показали хорошую эффективность.

После онкологи предложили различные методы гормонотерапии: лучевую кастрацию, прием андрогенов, удаление надпочечников, хирургическое разрушение гипофиза, прием антиэстрогенов, антипрогестинов, ингибиторов ароматазы.

Со временем были разработаны эффективные методы гормонотерапии – лучевой, хирургической, лекарственной.

На сегодняшний день гормонотерапия является неотъемлемой частью комплексной терапии на любой стадии рака груди.

Выделяют два направления данного вида лечения рака груди: прекращение (торможение) выработки эстрогенов и прием антиэстрогенных препаратов.

Лечение выбирает специалист, с учетом различных факторов – возраст и состояние пациентки, стадия заболевания, сопутствующие болезни. Операция по удалению яичников назначается только женщинам с сохраненной менструальной функцией или при ранней менопаузе, в постменопаузе эффективны препараты снижающие уровень эстрогена, в репродуктивном возрасте используют релизинг-гормоны

Опухоли молочной железы относят к гормонозависимым, но только у примерно 40% пациентов наблюдается положительный эффект от гормонотерапии,.

Стоит отметить, что некоторые препараты могут заменить оперативное лечение, к примеру, прием ингибиторов ароматазы позволяет избежать удаления надпочечников, релизинг-гормоны – удаление яичников.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Как и любое другое лечение, гормонотерапия рака молочной железы имеет последствия, среди которых можно выделить увеличение веса, отечности, ранняя менопауза, повышенная потливость, сухость влагалища.

Кроме того, некоторые пациентки отмечают на фоне лечения угнетение настроения, развитие депрессии.

Некоторые препараты, обладают тяжелыми побочными эффектами, например, широко используемый тамоксифен увеличивает риск образования тромбов, может привести к раку матки, бесплодию.

Препараты, снижающие выработку эстрогенов (ингибиторы ароматазы), которые назначаются в период постменопаузы, провоцируют остеопороз, увеличивают риск образования тромбов, болезней ЖКТ, повышают уровень холестерина.

Эффективность лечения при гормонозависимых опухолях довольно высокая. Если в раковых клетках выявлены и прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, то гормонотерапия будет эффективна на 70%, если выявлен только один тип рецепторов – на 33%.

При других типах опухоли эффективность гормонотерапии при раке груди достигает всего 10%.

Гормонотерапия рака молочной железы достаточно эффективный метод терапии гормонозависимых опухолей груди. Такой метод также называют антиэстрогеновым и основной целью такого лечения является предотвращение воздействия женского гормона на раковые клетки.

Гормонотерапия при раке молочной железы показана женщинам при неинвазивных формах рака (для предупреждения повторного развития заболевания либо перехода в инвазивный раковый процесс), после операции, лучевой или химиотерапии для уменьшения вероятности рецидива, при больших опухолях (перед оперативным лечением терапия позволяет уменьшить новообразование и помогает хирургу выявить патологические ткани), при метастазах (гормонотерапия позволяет остановить дальнейшее метастазирование), а также при генетической предрасположенности.

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня происходит по двум направлениям: лечение с учетом менструального цикла и вне зависимости от него.

При универсальных методах гормонотерапии не зависящих от менструального цикла используют антиэстрогены и прогестины.

Самым распространенным и исследованным, уже длительное время применяемом онкологами, является антиэстрогеновое средство – тамоксифен. При длительном приеме препарат может увеличить уровень эстрогена в крови, повышает риск развития гормонозависимой опухоли в других органах, также клинически доказана вероятность развития тромбоэмболических осложнений и токсическое действие на печень.

Сегодня в большинстве случаев тамоксифен назначается не дольше, чем на 5 лет.

Не менее популярными препаратами из этой группы являются торемифен, ралоксифен.

Отдельно сказать стоит о фулвестранте, которому современная гормонотерапия рака груди отводит особое место. Препарат разрушает эстрогеновые рецепторы опухоли, поэтому ряд специалистов относят его к «истинным антагонистам».

Стандартно онкологи назначают гормонотерапию по одной из трех основных схем, которые отличаются принципом действия – уменьшение в крови уровня эстрогена, блокировка эстрогеновых рецепторов, снижение синтеза эстрогена.

После обследования может быть назначено следующее лечение:

  1. избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов – терапия направлена на отключение эстрогеновых рецепторов (химические вещества оказывают избирательное действие на клетки, оказывая подобное эстрогенам действие), основным препаратом этого направления является тамоксифен.
  2. препараты, ингибирующие аромотазу – используют в период постменопаузы, снижают производство эстрогена. В практике онкологов используется летрозол, анасторозол, экземестан.
  3. блокировка и разрушение эстрогеновых рецепторов (Фулвестрант, Фаслодекс).

Эстрогеновые рецепторы находятся на раковых клетках и притягивают эстрогены, которые способствуют дальнейшему росту опухоли. В зависимости от их уровня лаборатория делает заключение о гормонозависимости опухоли, после этого, врач определяет схему лечения выбрать.

Противоопухолевый препарат Тамоксифен оказывает антиэстрогеновое действие. После приема тамоксифен связывается с эстрогенными рецепторами в органах, подверженных развитию гормонозависимых опухолей и тормозит рост раковых клеток (в случае если развитие опухоли вызвано ß- 17- эстрогенами).

Назначается мужчинам и женщинам (преимущественно в период менопаузы) с раком груди, при раке яичников, эндометрия, почек, предстательной железы, после операций для корректировки гормонального фона.

Дозировка устанавливается индивидуально, с учетом состояния пациента.

При раковой опухоли молочной железы обычно назначается по 10мг 1-2 раза в сутки. При необходимости специалист может повысить дозировку до 30 – 40 мг в сутки.

Тамоксифен необходимо принимать длительно (от 2 месяцев до 3 лет) под наблюдением врача. Курс лечения определяется индивидуально (обычно препарат прекращают принимать через 1-2 месяца после регрессии).

Повторный курс проводят после 2-х месячного перерыва.

После удаления молочной железы для коррекции уровня гормонов назначают 20мг в сутки.

Прием препарата может вызвать тошноту, рвоту, расстройство пищеварения, отсутствие аппетита, в отдельных случаях приводит к чрезмерному накоплению жира в печени, гепатиту. Возможны депрессии, головные боли, отечность, аллергические реакции, боли в костях, повышение температуры. Длительный прием может спровоцировать поражение сетчатки, катаракту, патологии роговицы.

У женщин может вызвать разрастание эндометрия, кровотечения, подавление менструаций, у мужчин – импотенцию.

Торемифен по принципу действия близок к тамоксифену, препарат препятствует выработке эстрогена в организме. Назначается в период постменопаузы, от 60 до 240 мг каждый день в течение нескольких лет.

На фоне лечения могут возникнуть негативные реакции организма, в частности, головокружение, повышение внутриглазного давления и развитие катаракты, инфаркт миокарда, острую закупорку кровеносных сосудов, снижение уровня тромбоцитов, аллергические реакции, увеличение ткани эндометрия, тромбоз, чувство жара, повышенная потливость.

Торемифен оказывает токсическое действие на печень.

Одновременный прием с препаратами, снижающими выведение кальция с мочой, повышает риск гиперкальцемии.

Нельзя одновременно принимать Торемифен с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Во время приема рифампицина, фенобарбитала, дексаметазона, фенитоина и других индукторов CYP3A4 может потребоваться увеличение дозировки Торемифена.

Лечение должно проводиться под контролем врача.

Ралоксифен избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов. Назначается при раковых опухолях молочной железы в период менопаузы для предупреждения развития остеопороза (снижение плотности и нарушение структуры костей).

Препарат нормализует уровень кальция, снижая его выведение из организма почками.

Ралоксифен необходимо принимать длительное время (по 60мг в сутки), обычно в пожилом возрасте дозировка не корректируется.

На фоне лечения могут появиться судороги икроножных мышц, тромбоэмболия, отеки, ощущение жара в теле. При возникновении маточного кровотечения необходимо обратиться к лечащему врачу и пройти дополнительное обследование.

Во время лечения необходимо принимать кальций.

Противораковый препарат Фулвестрант также подавляет эстрогенные рецепторы. Препарат блокирует действие эстрогенов, при этом эстрогеноподобная активность не наблюдается.

Данных о возможном влиянии на эндометрий, эндотелий в период постменопаузы, костную ткань нет.

В онкологии используется для лечения раковых опухолей груди в виде инъекций, рекомендуемая доза 250мг 1р в месяц.

Во время лечения могут появиться тошнота, расстройство стула, потеря аппетита, тромбоэмболия, аллергические реакции, отечность, боли в спине, выделения из сосков, повышается риск развития инфекций мочевыводящих путей, кровотечений.

Фаслодекс включает то же действующее вещество, что Фулвестрант, обладает антиэстрогеновым действием.

Назначается при распространенном раке груди в период постменопаузы.

Используют препарат в виде инъекций (внутримышечно) раз в месяц по 250мг.

При средневыраженных нарушениях функции печени корректировки дозы не требуется.

Безопасность препарата при нарушении работы почек не проверялась.

Летрозол подавляет синтез эстрогенов, обладает антиэстрогеновым действием, избирательно ингибирует аромотазу.

Стандартно назначается 2,5мг в сутки в течение 5 лет. Препарат нужно принимать ежедневно, независимо от приема пищи.

Летрозол нужно прекратить в случае, если проявляются первые симптомы прогрессирования заболевания.

На последних стадиях, при метастазировании прием препарат показан пока наблюдается рост опухоли.

При печеночной недостаточности и пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

Данные об одновременном приеме с другими противораковыми препаратами отсутствуют.

Следует с осторожностью назначать Летрозол с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP2A6 и CYP2C19.

Анастрозол относится к антагонистам эстрогенов, избирательно подавляет ароматазу.

Показан для лечения начальных стадий гормонозависимых опухолей молочной железы в постменопаузе, а также после лечения тамоксифеном.

Препарат нужно принимать за 1ч до приема пищи (или через 2-3 часа после).

Обычна назначается по 1 мг в сутки, длительность лечения определяется индивидуально с учетом тяжести и формы заболевания.

Нельзя принимать одновременно с Анастрозолом препараты, содержащие гормоны.

На фоне лечения снижается плотность костей.

Данных об эффективности комплексного лечения (Анастрозол + химиотерапия) нет.

Прием препарата может спровоцировать сильные головокружения, продолжающиеся головные боли, сонливость, депрессии, отсутствие аппетита, рвоту, сухость во рту, аллергию, бронхит, ринит, фарингит, боли в груди, спине, повышенное потоотделение, снижение подвижности суставов, отечность, облысение, увеличение веса.

Одновременный прием томоксифена и анастрозола противопоказан.

Читайте также:  Если рак груди может расти грудь

Экзместан показан для лечения и профилактики рака или злокачественных образований в молочной железе, относится к антагонистам эстрогенов.

Принимают Экзместан после еды по 25мг в день, длительность приема – до повторного прогрессирования опухоли.

Не рекомендуется назначать препарат женщинам в пременопаузным эндокринным статусом, поскольку нет данных об эффективности и безопасности лечения у этой группы пациентов. При нарушениях работы печени корректировка дозы не требуется.

Назначают Экзместан после определения постменопаузного статуса пациентки.

На фоне лечения может появиться быстрая утомляемость, головокружения, головные боли, нарушение сна, депрессии, рвота, отсутствие аппетита, расстройства стула, аллергии, повышенная потливость, облысение, отечность.

Препараты, содержащие эстрогены подавляют терапевтическое действие Экзместана.

источник

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы Терапия Сокращение рецидива, % Сокращение смертности, %
2 ) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед ). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения. Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии. Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим Препарат Дозы Дни введения Циклы
AC Доксорубицин
Циклофосфамид
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
Каждые 3 нед х 4
AC »
Паклитаксел
AC См. выше Каждые 3 нед х 4
Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в 1 После AC
Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) Циклофосфамид
Метотрексат
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
40 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
A » CMF Доксорубицин 75 мг/м 2 в/в 1 Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.) См. выше Каждые 3 нед х 8
FAC Фторурацил
Доксорубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
50 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1 и 4
3 (72 ч инф)
1
Каждые 3–4 нед х 4–8 курсов
FEC Фторурацил
Эпирубицин
Циклофосфамид
500 мг/м 2 в/в
100 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1
1
1
Каждый 21 день х 6
CEF* Циклофосфамид
Эпирубицин
Фторурацил
75 мг/м 2 внутрь
60 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
600 мг/м 2 в/в
60 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
1
1
1 и 8
Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG) Циклофосфамид
Доксорубицин
Фторурацил
100 мг/м 2 внутрь
30 мг/м 2 в/в
500 мг/м 2 в/в
1–14
1 и 8
1 и 8
Каждые 28 дней х 6
M » F Метотрексат
Фторурацил
Лейковорин
100 мг/м 2 в/в
600 мг/м 2 в/в
15 мг/м 2 внутрь
1 и 8
1 и 8
Каждые 6 ч в 1 и 8 дни
Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник Безрецидивная выживаемость,
сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %
Общая выживаемость,
сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
25 (SD7)
Хирургическая овариэктомия
(n=1,295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942
Химиотерапия (n=4,540)
35 (SD 4)
Химиотерапия (n=4,540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.- 1451–1467
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
45 (SD 8)
Тамоксифен** 5 лет (n=1,327)
32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88–1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75–1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33–2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13–2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин CMF CMF » Гозерелин
ER+ 81% (41/229)
ER- 72% (31/106)
81% (49/246)
83% (21/104)
88% (36/243)
88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF » Гозерелин
Против CMF
CMF » Гозерелин
Против Гозерелина
CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER- 0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1–3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, % ЛГРГ + тамоксифен FEC p value
Безрецидивная 91,7 80,9 0,12
Общая 97 92,9 0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36–44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+ Число больных 10-летняя безрецидивная выживаемость, %
35 лет 35 лет Отн. риск (95% Cl) p
Нет аменореи 61 320 23 (6) 38 (3) 1,67 (1,19–2,34) 0,003
Аменорея 28 820 29 (7) 47 (2) 1,31 (0,82–2,09) 0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых ( 35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

Выживаемость, % CAF
(n=494)
CAF + Гозерелин
(n=502)
CAF + Гозерелин + Тамоксифен
(n=507)
5-летняя безрецидивная 67 70 (р=0,03)* 77 (р 2 см
РЭ и/или РП статус Положительный Отрицательный или положительный при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов
Гистологическая степень Дифференцировка опухоли 1 Дифференцировка опухоли 2–3
Возраст ≥35 лет 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20–23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24–28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

— достижение клинической ремиссии,

— ее удержание в течение максимального периода,

— увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

— локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

— локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

— если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

— с первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

— большим числом метастатических опухолевых очагов;

— отрицательными РЭ/РП рецепторами;

— отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu;

— короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

— отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu, длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска Низкий Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли Да Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu Нет Да
Длительность безрецидивного периода Более 2 лет Менее 2 лет
Число метастазов Единичные Множественные
Локализация метастазов Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов Нет Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

— потеря веса более чем на 10%;

— общий статус ECOG 2 или 3;

— предшествующая лучевая или химиотерапия;

— высокие показатели щелочной фосфатазы;

— низкие показатели гемоглобина;

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43–82%) в сравнении с CMF (30–62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5–29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu, кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25–30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30–40% и 15–20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu.

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001) 38–53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001) 69–81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001) 60–65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001) 75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998) 25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000) 50–76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3–4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20–40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. . New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. . New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757–1770.

9. Curtis R. et al. . New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722–2730.

11. Tallman M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557–1563.

12. Paik S. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361–1370.

13. Thor A. et al. . J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346–1360.

14. Ravdin P. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. . Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431–1439.

17. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

18. Goldhirsch et al. . J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldman L. et al. . Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578–2581.

21. Kuerer H. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460–469.

22. Van der Hage J. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224–4237.

23. Fisher B. et al. . J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483–2493.

24. Green M. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide . Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69[3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. . Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456–1466.

27. Gianni L. et al. . Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. . Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931–942.

31. Buchholz T. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17–23.

32. Buchholz T. et al. . Cancer J.- 2001.- 7.- 413–420.

33. Kuerer H. et al. . Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601–608.

34. Fassati et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. . Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9–12.

36. Nabholtz J. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. . Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212–1219.

39. Baselga J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737–744.

40. Vogel C. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh et al. . Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. . J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722–2730.

47. Pegram M. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659–2671.

48. Nabholtz J. et al. . Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. . New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

50. Gelmon K. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. . Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288–4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. . Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. . New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974–984.

55. Olin J.et al. . Oncology.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. et al. . Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344–358.

57. Falkson G. et al. . J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153–2161.

58. Rubens R.D. et al. . Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106–111.

59. Nabholtz J. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858–1867.

60. Winer E. et al. . Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. . Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. . J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395–2406.

64. Fossati R. et al. . J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. et al. . N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. . Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. et al. . J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. . Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. . Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. . Breast.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. . Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. et al. . Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. . Tumori.- 2000.- 86.- 191–194.

81. Baum M. et al. . Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. . New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96[3].- P. 1802–1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. . European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. . ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. . European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976–982.

92. Jones S et al. . San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. . European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. al. . J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 2812–2823.

95. Gradishar W. et al. . European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

источник