Меню Рубрики

Рак молочной железы brca1 brca2

1. Что такое BRCA1 и BRCA2?

Среди онкологических заболеваний у женщин лидирующие позиции по частоте возникновения занимает рак молочной железы, он же является основной причиной смертности от онкопатологии среди женской половины населения. Риск заболеть раком молочной жизни в течение жизни составляет примерно 1:10-1:8, поэтому в группе риска каждая женщина. К сожалению, возраст не является гарантией защиты от болезни: случаи злокачественных новообразований молочных желез зарегистрированы и у девочек в возрасте 13-15 лет.

Сегодня определены факторы риска, повышающие вероятность развития заболевания, однако даже при проведении своевременной профилактики, здоровом образе жизни, контроле массы тела риск заболеть сохраняется. Обусловлено это отчасти тем, что 5-20% случаев заболевания являются наследственными и связаны с герминальными мутациями (мутациями в половых клетках, которые передаются потомству).

Большинство случаев наследственного рака молочной железы ассоциированы с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 (название гены получили как раз из-за связи с развитием рака молочной железы — англ. BReastCAncer).

Ген BRCA1 расположен на длинном плече 17й хромосомы (цитогенетический «адрес» — 17q21) и относится к генам-супрессорам опухоли, то есть защищает клетку от злокачественной трансформации, кодируя белки, участвующие в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК. Есть и другие функции гена BRCA1, они изучаются и конкретизируются.

Ген BRCA2 расположен на длинном плече 13 хромосомы (позиция 13q12.3) и также относится к опухолевым супрессорам. Мутации в генах BRCA1/2 вызывают развитие рака молочной железы с вероятностью выше 70%. У носителей-женщин в разы увеличивается риск развития и рака яичников. Опасность мутации представляют и для мужчин в виде высокого риска рака простаты, грудной железы.

2. Как были обнаружены эти мутации?

В настоящее время онкологам, маммологам, генетикам, врачам других специальностей, а также поклонникам Анджелины Джоли хорошо известно о связи рака молочной железы, яичников с генами BRCA1/2, но данная ассоциация

не выявлялась на протяжении долгого времени из-за сложной структуры генов и трудностей диагностики онкологического заболевания на ранних стадиях.

Новаторство в изучении наследственного рака молочной железы принадлежит западному научному сообществу середины XX-го века. В Советском Союзе этого времени генетика считалась лженаукой, а про онкогенетику не слышали вообще.

Первая публикация вышла в 1948 г. под авторством Smithers D.W., работа содержала данные о 459 семьях, в которых от рака пациенты умирали чаще в сравнении с популяцией, если кто-то из родственников уже сталкивался с заболеванием. Корреляции с ранним развитием рака еще не было установлено, поскольку не была доступна ранняя диагностика рака, следовательно, отсутствовали сведения о манифестации заболевания.

Информация о наследственной природе рака молочной железы все еще оставалась скудной, несмотря на постепенное развитие онкогенетики: цитогенетики уже определяли хромосомные поломки в опухолевой ткани, появлялись первые данные об онкогенах и онкосупрессорах. К «прорыву» привело развитие молекулярных технологий. В 1990 г. ученые наконец связали ряд наследственных случаев рака молочной железы и 17 хромосому, в том числе участок 17q21. Затем установили, что случаи рака молочной железы и рака яичников могут быть связаны с одним и тем же геном. Исследования продолжил профессор Даг Истон (Easton D.F.) в 1993 г.,

изучив истории более 200 семей, у которых рак груди был связан с районом 17q21, он же и предположил о существовании других BRCA-генов. Ген BRCA2 был найден в 1994 г.

3. Какие еще мутации в других генах приводят к тем же последствиям?

С середины 90х годов и по настоящее время накоплены данные о 12000 полиморфизмах (вариантах) генов BRCA 1/2, 5000 из которых являются мутациями и связаны с высоким риском развития рака молочной железы и/или яичников. Помимо генов BRCA1/2, вклад в развитие наследственных форм рака молочной железы вносят гены CHEK2, TP53, PTEN, PALB2, ATM, RAD50, BLM, MSH2, MLH1 и другие. Они также связаны с развитием рака других органов и систем.

4. Как узнать, является ли человек носителем мутации BRCA1/2?

Важно понимать, что отсутствие герминальной мутации, связанной с развитием наследственных форм рака, не ограничивает возникновение соматических мутаций в клетках в течение жизни. В настоящее время доступны исследования не только предрасположенности к раку, но и анализ генетических изменений в самой опухолевой ткани, правда, к сожалению, не везде и не всем.

Тем не менее, в настоящее время сформированы показания к анализу частых мутаций генов BRCA1/2. Важно учитывать семейный анамнез: случаи рака молочной железы или яичников у близких родственников, развитие заболевания в возрасте до 50 лет, рак груди у мужчин, рак обеих молочных желез, первично-множественные злокачественные новообразования. Важно учитывать и личный анамнез, если пациент уже столкнулся с заболеванием в возрасте до 50 лет, если пациент с раком груди — мужчина, учитываются морфологические особенности опухоли, молекулярные подтипы. Также в группе риска пациенты с двусторонним раком молочных желез, раком яичников в любом возрасте, метастатическим поражением, а также принадлежащие к ряду этнических групп, например, евреям-ашкенази.

Для проведения анализа на носительство частых мутаций в генах BRCA1/2 достаточно забора венозной крови, а также согласия пациента на проведения тестирования.

Целесообразность проведения генетического исследования и его объем определяет индивидуально врач-генетик. На медико-генетическое консультирование может направить онколог, акушер-гинеколог, репродуктолог, врачи других специальностей, если настораживает семейный анамнез пациента. При выявлении мутации требуется консультация квалифицированного онколога для обсуждения профилактики или тактики лечения (если опухоль уже выявлена). В крупных онкологических центрах России анализ обязательно рекомендуется пациентам, поступившим на лечение, входящим в группу риска.

5. Что делать, если обнаружилось носительство?

При выявлении мутаций, требуется повторная консультация генетика и квалифицированного онколога для обсуждения профилактики и тактики лечения, если опухоль уже выявлена.

В странах Запада распространена профилактическая двусторонняя мастэктомия – удаление обеих молочных желез у носителей мутаций в генах BRCA1/2 еще до развития опухоли. В РФ разрешено проведение профилактической мастэктомии с реконструкцией — удаление второй молочной железы при развитии рака в одной при выявлении мутации в генах BRCA1/2. К профилактической мастэктомии есть противопоказания, но их наличие необходимо обсуждать на очной консультации специалиста.

Хирургический этап лечения не всегда возможен из-за стадии заболевания, но своевременно проведенное генетическое исследование позволит повлиять на подбор эффективного химиотерапевтического лечения, а также таргетных препаратов.

источник

Онкогенетика. мутации в генах brca1, brca 2 и chek2, ассоцированные с раком молочной железы и яичников

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой важную социально-медицинскую проблему в связи с высокой заболеваемостью и смертностью среди женского населения. В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев РМЖ, а в Российской Федерации — свыше 50 тысяч. Генетическая предрасположенность является одним из факторов риска развития РМЖ и рака яичников (РЯ). Считается, что 5-10% случаев РМЖ и 10-17% случаев рака яичников (РЯ) являются наследственными.

В настоящее время достоверно доказано, что одну из ключевых ролей в развитии наследственных форм РМЖ и РЯ играют мутации в генах BRCA1 и BRCA2 . По данным многочисленных исследований ими обусловлены 20-50% наследственных форм РМЖ, 90-95% случаев наследственных РЯ у женщин, а также 4-40% рака грудных желез у мужчин . Функция белков, кодируемых генами BRCA1 и BRCA2, заключается в регуляции репарации ДНК и поддержании целостности генома. Мутации в генах BRCA приводят к дестабилизации генома, что проявляется развитием опухолей различной локализации. В первую очередь возрастает риск рака молочной железы и яичника. Вероятность РМЖ и РЯ достигает 70-90% к определенному возрасту . Также повышается риск рака желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, эндометрия, желчевыводящих путей, а также возникновения меланомы.

Показаниями к молекулярно-генетическому тестированию служат : онкологически отягощенный семейный анамнез (два и более кровных родственника с РМЖ и/или РЯ: РМЖ в возрасте до 50 лет, РЯ в любом возрасте, двусторонний РМЖ, первично-множественные злокачественные образования, РМЖ у мужчин) и личный анамнез (РМЖ в возрасте до 45 лет; двусторонний РМЖ; первично-множественные злокачественные образования, в том числе сочетание РМЖ и РЯ; морфологические особенности опухоли: трижды негативный и медулярный РМЖ; РЯ, рак фаллопиевых труб, метастатическое поражение брюшины в любом возрасте, РМЖ у мужчин).

Онкологически отягощенный семейный анамнез является самым важным показанием к генетическому тестированию. Однако в связи с малым размером семей и отсутствием достоверной информации в отношении родственников пациента использование только этого критерия недостаточно. В масштабном российском исследовании неотобранной выборки больных РМЖ (свыше 1000 человек) при медико-генетическом консультировании пациенток с выявленными мутациями в генах BRCA1, BRCA2 установлено, что у 23% пробандов* в семье не было отмечено случаев злокачественных новообразований. Поэтому скрининг на мутации генов BRCA1 и BRCA2 может проводиться по желанию пациента и при отсутствии прямых показаний.

Молекулярно-генетическое исследование проводится один раз в жизни, т.к. генотип не меняется. Определение генетической предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ основано на выявлении наиболее часто встречающихся в российской популяции мутаций генов BRCA1 (мутации 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA) и BRCA2 (мутация 6174delT)).

• Отсутствие мутаций в генах BRCA1, BRCA2 не позволяет полностью исключить риск онкопатологии, но существенно снижает вероятность наследственного рака.
• При обнаружении мутаций необходимо обращение к врачу-генетику, онкологу-маммологу, или в специализированные онкологические центры, где будет определен индивидуальный план дальнейшего обследования и профилактического лечения, форма которого будет зависеть от возраста пациентки и клинической ситуации.

источник

Заболеваемость

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.

Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.

Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.

Большинство клинически опасных мутаций — это мутации, связанные с усечением белка, малое количество это бессмысленные мутации. Некоторые мутации определяются технически, но прямое ДНК секвенирование «золотой» стандарт. Геномный ДНК, извлеченный из крови используется как трафарет, кодирующий экзоны с фланкирующим интронным секвенированием. В дополнении у 2-12% семей с высоким риском могут наблюдаться большие геномные изменения, рекомендуются специальные методы для обнаружения дупликаций или делеций одного или более экзонов такие как мультиплексная ПЦР [III, B].

Снижение рисков: нехирургические превентивные меры

Наблюдение с точки зрения возникновения рака груди у носителей BRCA включает ежемесячные самопроверки, клиническое обследование груди раз или два в год, а также раз в год маммографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы, начиная с 25-30 лет [IIa, B]. Пока еще нет доступных данных, чтобы определить, что более эффективно в молодом возрасте – поочередно маммография и МРТ каждые 6 месяцев либо оба обследования раз в год, учитывая высокую степень появления рака в промежутках между обследованиями.

Профилактическая химиотерапия

Адъювантный тамоксифен сокращает риск контралатерального рака груди у носителей мутаций гена BRCA [III, B], тогда как преимущества тамоксифена для предотвращения первичного рака молочной железы не были доказаны [Ib, A].

Снижение рисков: профилактические хирургические методы

Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].

Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.

На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия

Операция связана со снижением риска рака молочной железы у носителей мутации гена BRCA в пременопаузе, риска снижения рецидива ипсилатерального рака молочной железы после органосохранной операции и лучевой терапии, риска снижения рака яичников и гинекологических опухолей, а также имеются доказательства снижения общей смертности.[III, B]. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет и в тех случаях, когда беременность больше не планируется [IV, C].

Читайте также:  Болят суставы при раке молочной железы

Кратковременная гормонозаместительная терапия после двусторонней сальпингоовариэктомии, по-видимому, не снижает общих преимуществ данной стратегии для уменьшения риска заболевания раком молочной железы [III, B].

Модификаторы риска

Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].

Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.

Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].

Системное лечение

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].

Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.

Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.

Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).

До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.

источник

Генетическая предрасположенность является основным фактором риска развития злокачественных новообразований. Наличием мутаций в генах BRCA1/2 обусловлено до 50% наследственных форм рака молочной железы (РМЖ) и до 95% наследственных форм рака яичников (РЯ).

У мужчин мутации BRCA1/2 ассоциированы с повышенным риском развития злокачественных опухолей грудных желез, желудка, толстой кишки, поджелудочной и предстательной железы, ряда опухолей головы и шеи, опухолей желчевыводящих путей и возникновения меланомы.

Гены BRCA1 и BRCA2 выполняют защитные функции в организме. Они кодируют синтез белков, отвечающих за поддержание целостности генома и восстановление ДНК. Мутации в этих генах приводят к накоплению ошибок ДНК при делении клеток, которые при воздействии неблагоприятных факторов (окружающая среда, образ жизни, питание и т. д.) могут приводить к появлению опухолевых клеток. Эти мутации существенно увеличивают индивидуальный риск развития РМЖ и рака яичников. Они имеют аутосомно-доминантный тип наследования, что означает 50% вероятность передачи мутантного гена от родителя — носителя мутации — вне зависимости от пола. Поэтому в случае выявления мутаций BRCA1 и BRCA2 необходимо проверить также и ближайших родственников для обнаружения других возможных носителей данной мутации и разработки индивидуальной программы обследования.

Формы рака молочной железы, связанные с BRCA, имеют ряд особенностей:

  • появление заболевания в молодом возрасте (40 лет и младше);
  • повышенный риск развития опухоли в период беременности и лактации;
  • высокий риск развития рака другой молочной железы (интервал между первичным и вторичным заболеванием в среднем составляет 8 лет);
  • возникновение опухолей в обеих молочных железах.

Анализ в первую очередь рекомендован в следующих случаях:

  • при наличии в семье двух или более родственников с установленным диагнозом рака молочной железы или яичников, а также предстательной, поджелудочной железы или толстой кишки;
  • при раннем (до 50 лет) возрасте проявления заболевания у самого пациента или его родственников;
  • при первичных множественных опухолях у пациента или его родственников;
  • при выявлении мутаций BRCA1/2 у близких родственников пациента.

В данном исследовании выявляют полиморфизмы генов BRCA1 и BRCA2 по 8 точкам (BRCA1:185 delAG; BRCA1: 3819 del GTAAA; BRCA1: 3875 del GTCT; BRCA 1: 4153 delA; BRCA 1: 5382 insC; BRCA 1: 300 T>G; BRCA 1: 2080 del A; BRCA 2: 6174 del T). В более редких случаях наследственные формы опухолей могут быть ассоциированы с мутациями в генах MLH1, MSH2, TP53, CHEK2, PALB2, PTEN, NBN, ATM, BRIP1, носительство которых не определяют в данном исследовании.

В качестве заключения выдают генетическую карту здоровья. В ней представлены результаты анализа с расшифровкой. Следует помнить, что наличие или отсутствие мутаций не является диагнозом, равно как и не позволяет исключить заболевание.

Результат генетического исследования можно получить спустя 8–9 дней после взятия крови.

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Кровь можно сдавать не ранее чем через 3 часа после приема пищи в течение дня или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

В качестве заключения выдают генетическую карту здоровья. В ней представлены результаты анализа с расшифровкой. Следует помнить, что наличие или отсутствие мутаций не является диагнозом, равно как и не позволяет исключить заболевание.

Результат генетического исследования можно получить спустя 8–9 дней после взятия крови.

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Кровь можно сдавать не ранее чем через 3 часа после приема пищи в течение дня или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

источник

Одним из самых частых видов семейных опухолей является наследственный рак молочной железы (РМЖ), он составляет 5-10% от всех случаев злокачественного поражения молочных желез. Часто наследственный РМЖ связан с высоким риском развития рака яичника (РЯ). Как правило, в научной и медицинской литературе используют единый термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Причем, при опухолевых заболеваниях яичника доля наследственного рака даже выше, чем при РМЖ: 10-20% случаев РЯ обусловлены присутствием наследственного генетического дефекта.

С предрасположенностью к возникновению синдрома РМЖ/РЯ связано присутствие у таких пациентов мутаций в генах BRCA1 или BRCA2. Мутации являются наследственными – то есть, буквально в каждой клетке организма такого человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Вероятность возникновения злокачественного новообразования у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 к 70 годам достигает 80%.

Гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации (восстановления) ДНК. Мутации, затрагивающие эти гены, как правило приводят к синтезу укороченного, неправильного белка. Такой белок не может правильно выполнять свои функции – «следить» за стабильностью всего генетического материала клетки.

Однако, в каждой клетке присутствует две копии каждого гена — от мамы и от папы, поэтому вторая копия может компенсировать нарушение работы клеточных систем. Но вероятность выхода ее из строя также очень высока. При нарушении процессов восстановления ДНК в клетках начинают накапливаться и другие изменения, которые, в свою очередь, могут привести к злокачественной трансформации и росту опухоли.

На базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяется проведение поэтапного анализа для пациентов:

  1. сначала исследуется присутствие самых частых мутаций (4 мутации)
  2. при отсутствии таковых и клинической необходимости возможно проведение расширенного анализа (8 мутаций) и/или анализа полной последовательности генов BRCA1 и BRCA2.

На данный момент известно более 2 000 вариантов патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Кроме того, данные гены являются довольно большими – 24 и 27 экзонов соответственно. Поэтому полный анализ последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 является трудоемким, дорогостоящим и длительным по времени процессом.

Однако для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

Анализ последовательности гена BRCA2, выявление мутации c.9096_9097delAA

Национальная онкологическая сеть – National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует направлять на генетическое исследование следующих пациентов:

  1. Пациенты до 45 лет с диагнозом рак молочной железы
  2. Пациенты в возрасте до 50 лет с РМЖ, если в семье есть хотя бы один близкий кровный родственник с таким диагнозом
  3. Также в том случае, если у пациента до 50 лет с РМЖ семейная онкологическая история неизвестна
  4. Если в возрасте до 50 лет диагностировано множественное поражение молочных желез
  5. Пациенты с РМЖ в возрасте до 60 лет — если по результатам гистологического исследования опухоль является трижды-негативной (отсутствует экспрессия маркеров ER, PR, HER2).
  6. При наличии диагноза рак молочной железы в любом возрасте — если присутствует хотя бы один из следующих признаков:
    • не менее 1 близкой родственницы с РМЖ в возрасте менее 50 лет;
    • не менее 2 близких родственниц с РМЖ в любом возрасте;
    • не менее 1 близкой родственницы с РЯ;
    • наличие не менее 2 близких родственников с раком поджелудочной железы и/или раком предстательной железы;
    • наличие родственника-мужчины с раком грудной железы;
    • принадлежность к популяции с высокой частотой наследственных мутаций (например, евреи Ашкенази);
  7. Все пациенты с диагностированным раком яичников.
  8. Если диагностирован рак молочной железы у мужчины.
  9. Если диагностирован рак простаты (с индексом по шкале Глисона >7) при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
  10. Если диагностирован рак поджелудочной железы при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
  11. Если рак поджелудочной железы диагностирован у уиндивидуума, принадлежащего к этносу евреев Ашкенази.
  12. Если у родственника обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2

Выполнение молекулярно-генетического анализа должно сопровождаться генетическим консультированием, в ходе которого обсуждаются содержание, смысл и последствия тестирования; значение позитивного, негативного и неинформативного результатов; технические ограничения предлагаемого теста; необходимость информировать родственников в случае обнаружения наследственной мутации; особенности скрининга и профилактики опухолей у носителей мутаций и др.

Материалом для анализа является кровь. Для генетических исследований используют пробирки с ЭДТА (фиолетовая крышка). Сдать кровь можно в лаборатории НМИЦ или привезти из любой другой лаборатории. Кровь хранится при комнатной температуре до 7 дней.

Особая подготовка к исследованию не нужна, на результаты исследования не влияют приемы пищи, прием лекарств, введение контрастных веществ и пр.

Пересдавать анализ через некоторое время или после лечения не потребуется. Наследственная мутация не может исчезнуть или появиться в течение жизни или после полученного лечения.

Для носителей патогенных мутаций разработан комплекс мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии новообразований молочной железы и рака яичников. Если среди здоровых женщин своевременно выявить тех, у кого имеется генный дефект, есть возможность диагностировать развитие заболевания на ранних стадиях.

Исследователями были выявлены особенности лекарственной чувствительности BRCA-ассоциированных опухолей. Они хорошо реагируют на некоторые цитостатические препараты, и лечение может быть весьма успешным.

Для здоровых носителей BRCA-мутаций рекомендовано:

  1. Ежемесячное самообследование с 18 лет
  2. Клиническое обследование молочных желез (маммография или магнитно-резонансная томография) с 25 лет.
  3. Мужчинам-носителям мутации в генах BRCA1/2 рекомендовано проведение ежегодного клинического обследования грудных желез начиная с 35-летнего возраста. С 40 лет целесообразно выполнение скринингового обследования предстательной железы.
  4. Проведение дерматологического и офтальмологического осмотров c целью ранней диагностики меланомы.

Часто у носителей мутаций BRCA1/BRCA2 возникает вопрос – всем ли детям она передалась и какие генетические причины появления наследственной формы РМЖ? Шансы передать повреждённый ген потомству составляют 50%.

Заболевание одинаково наследуется, как мальчиками, так и девочками. Ген, связанный с развитием рака молочной железы и рака яичников, расположен не на половых хромосомах, поэтому вероятность носительства мутации не зависит от пола ребенка.

Если мутация в нескольких поколениях передавалась через мужчин, очень сложно проводить анализ родословных, так как мужчины довольно редко болеют РМЖ даже при наличии генного дефекта.

Читайте также:  Болят молочные железы причины при раке

Например: носителями были дедушка и отец пациентки, и у них заболевание не проявилось. На вопрос, были ли случаи онкологических заболеваний в семье, такая пациентка ответит отрицательно. При отсутствии других клинических признаков наследственных опухолей (ранний возраст/множественность опухолей), наследственная составляющая заболевания может быть не учтена.

При обнаружении мутации BRCA1 или BRCA2 всем кровным родственникам рекомендуется также пройти тестирование.

Для многих этнических групп характерен свой набор частых мутаций. Национальные корни обследуемого необходимо учитывать при выборе глубины исследования.

Учеными было доказано, что для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

И, в заключение, наглядная инфографика «Синдром наследственного рака молочной железы и яичников». Автор — Кулигина Екатерина Шотовна, к.б.н., старший научный сотрудник Научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Авторская публикация:
АЛЕКСАХИНА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА,
лаборант-исследователь научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

источник

Что такое мутация генов BRCA и зачем женщины выполняют профилактическую мастэктомию? Рассказывает онколог-маммолог

В статье я расскажу о генах BRCA, их мутации и профилактической мастэктомии.

BRCA-1 и BRCA-2 – гены, которые осуществляют строгий контроль над ростом и делением клеток, не допуская их трансформирования и развития злокачественного процесса.

Если в генах BRCA происходит мутация – они перестают качественно выполнять свою функцию. Это приводит к тому, что клетки начинают бесконтрольно делиться, что в итоге может привести к развитию рака.

Генная мутация BRCA передается по наследству от любого из родителей или ближайших родственников. Риск, что ребенок при рождении унаследует аномальные BRCA гены, составляет 50%.

Генетическая мутация может передаваться целыми поколениями, особенно по женской линии.

Для того, чтобы определить являетесь ли вы носителем мутированных генов BRCA необходимо сдать тест ДНК – обычно это анализ крови.

Перед тем как сдать анализ на мутацию генов BRCA, вы должны быть готовы услышать положительный результат и принять соответствующее решение.

Положительный результат – показывает, что человек унаследовал мутацию генов BRCA и риск развития рака увеличен. Но это вовсе не означает стопроцентное развитие рака. Мутация генов BRCA – важный фактор развития рака, но не самый главный.

Подробно о факторах риска развития рака молочных желез читайте в статье.

Отрицательный результат – показывает, что человек не несет мутацию генов BRCA и не предрасположен к наследственному раку молочной железы.

Следует заметить, что отрицательный результат – не гарантия того, что рак никогда не разовьется. Это просто подтверждение, что тестируемый не унаследовал мутацию генов BRCA.

Как мы уже обсудили выше, положительный тест на мутацию BRCA не означает стопроцентное развитие рака молочных желез, но риски значительно увеличиваются.

После подтверждения мутации BRCA вы должны постоянно проходить комплексное обследование молочных желез:

  • Выполнять УЗИ – два раза в год, независимо от возраста;
  • Выполнять маммографию – один раз в год, начиная с 40 лет;
  • Проходить обследование маммолога – два раза в год.

Регулярные обследования не обезопасят вас от развития рака молочных желез, но обнаружить заболевание можно будет на самой ранней стадии, когда лечение максимально эффективно.

Если вы хотите максимально обезопасить себя от развития рака молочных желез, онкологи рекомендуют выполнить двустороннюю профилактическую мастэктомию.

Для профилактики рака молочных желез онкологи выполняют подкожную мастэктомию – удаление тканей молочной железы, но сохранением кожи и сосково-ареолярного комплекса.

Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией проводится с участием онколога-маммолога и пластического-реконструктивного хирурга.

Онколог-маммолог удаляет ткани молочной железы, а пластический-реконструктивный хирург восстанавливает утраченный объем груди.

Восстановить объем груди можно двумя способами:

  • С помощью установки импланта;
  • С использованием собственных лоскутов: со спины, живота или ягодиц.

Подробнее о реконструкции груди с использованием имплантов и собственных лоскутов читайте в статье.

источник

Тестирование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в рамках программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» выполняется у пациенток с платиночувствительным рецидивом распространенного рака яичников.

Частота встречаемости BRCA мутаций в популяции – 1:800-1:1000, при этом она зависит от географической локализации и этнической группы. При раке яичников мутации генов BRCA 1/2 выявляются в 10-15% случаев.

Гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации двунитевых разрывов ДНК.

Наличие клинически значимых мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 вызывает потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК. Альтернативные пути репарации (BER, NHEJ) не способны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК (геномная нестабильность), следствием чего является повышенный риск возникновения некоторых злокачественных новообразований (рака молочной железы, рака яичников, рака простаты, рака поджелудочной железы) (рис. 1).

При мутации BRCA1/2 эффективной стратегией лечения является применение PARP-ингибитора олапариба. В случаях, когда блокируется фермент PARP, клетки не могут эффективно восстанавливать однонитевые разрывы. Во время репликации ДНК эти однонитевые разрывы переходят в двунитевые. Накопление двунитевых разрывов при нарушении их восстановления в случае мутации BRCA1/2 ведет к селективной гибели опухолевых клеток.

Прогрессированием рака яичников считается наличие любого из нижеуказанных критериев:

  • Рост СА-125, подтвержденный повторным анализом с интервалом не менее 1 недели (маркерный рецидив):
    • в два раз выше верхней границы нормы, если ранее он находился в пределах нормы;
    • в два раза выше своего наименьшего значения, зарегистрированного во время проводимого лечения, если нормализации СА-125 не зафиксировано.
  • Клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование.
  • Рост клинически или радиологически подтвержденным прогрессированием.

Платиночувствительным считается рецидив при длительности бесплатинового интервала (интервала от последнего введения препарата платины) более 6 месяцев.

  1. Персонализированной подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволит повысить эффективность лечения рака яичников:
    • Наличие клинически значимых мутаций BRCA1/2 позволяет определить пациенток, у которых наиболее эффективна терапия PARP-ингибиторами (олапариб);
    • Наличие мутаций BRCA1/2 дает возможность прогнозировать эффективность различных режимов химиотерапии.
  2. Знание статуса BRCA позволит более точно определить прогноз заболевания.
  3. Выявление мутаций BRCA1/2 у больных раком яичников определяет необходимость обследования их родственников для выявления здоровых носителей мутации BRCA1/2 и обеспечения диагностики злокачественных новообразований на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно.

С учетом частоты встречаемости, при выборе панели мутаций для программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» в российской популяции у больных раком яичников выбраны наиболее часто встречающиеся мутации (см. таблицу 1).

Таблица 1. Наиболее часто встречающиеся мутации у пациенток с раком яичников.

Мутация Частота встречаемости
BRCA1
1 5382insC 68,8%
2 4153delA 12,5%
3 300T>G 6,3%
4 185delAG 1,6%
5 2080delA 3,1%
6 3819delGTAAA 3,1%
7 3875delGTCT 1,6%
BRCA2
8 6174delT 4,8%

Отрицательный результат теста на частые мутации не гарантирует отсутствие других мутаций в этих генах. При наличии другого злокачественного образования в анамнезе у самой пациентки (рак молочной железы и др.), семейного анамнеза (рак молочной/грудной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и др. у ближайших родственников), рекомендовано проведение консультации клинического генетика.

Для качественного оказания помощи больным раком яичников важно взаимодействие всех специалистов, вовлеченных в процесс выбора режима терапии.

В интересах пациенток в рамках Программы возможна отправка нескольких видов биологического материала: опухолевой ткани (гистологического блока) и/или здоровой ткани (крови или гистологического блока). Однако, только комбинация «опухолевая + здоровая ткань» позволяет выявлять весь спектр мутаций генов BRCA (когда показано) и определять их характер (наследственный или соматический), что имеет огромное значение для медико-генетического консультирования пациенток и их родственников.

Отправка на BRCA-тестирование только здоровой ткани (например, крови) позволяет выявить только герминальные мутации; отправка опухолевой и здоровой ткани позволяет выявить и герминальные и соматические мутации с определением их характера. Соматические мутации генов BRCA выявляются в 6-8% случаев серозного РЯ высокой степени злокачественности и составляют не менее 20% случаев BRCA-ассоциированного рака яичника. Соматические мутации также определяют характер и тактику лечения.

Рекомендуется направлять на BRCA-тестирование одновременно и опухолевый материал пациентки, и здоровую ткань (кровь). Такой подход позволяет с максимальной чувствительностью выявлять случаи BRCA-ассоциированного рака яичников, а также определять герминальный или соматический характер мутации, что может быть важно для дальнейшей диагностики родственников пациенток.

  1. Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi31-vi34.
  2. Е.Н. Имянитов. Практическая онкология. 2010; Т.11, №4: 258-266.
  3. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С., Емельянова М.А., Будик Ю.А., Тюляндина А.С., Крохина О.В., Воротников И.К., Соболевский В.А., Наседкина Т.В., Портной С.М. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013; (2): 53-61. DDOOII::1100.18027/2224-5057-2013-2-53-61.
  4. Jackson SP. Drug Discovery World, 2003; Fall: 41-45.
  5. Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 64 с.

 Войти
в базу данных

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

источник

Альтернативные названия: ген рака молочной железы, выявление мутации 5382insC.

Рак молочной железы по-прежнему остается самой частой формой злокачественных новообразований у женщин, частота встречаемости составляет 1 случай на каждые 9-13 женщин в возрасте 13-90 лет. Следует знать, что РМЖ встречается и у мужчин – примерно 1% всех пациентов с этой патологией составляют мужчины.

Исследование онкомаркеров, таких как СА-15-3, РЭА, HER2, СА27-29, позволяет выявить заболевание на ранней стадии. Однако существуют методы исследования, с помощью которых можно определить вероятность развития рака молочной железы у конкретного человека и его детей. Подобным методом является генетическое исследование гена рака молочной железы – BRCA1, в ходе которого выявляются мутации этого гена.

Материал для исследования: кровь из вены или соскоб буккального эпителия (с внутренней поверхности щеки).

Задача генетического исследования состоит в выявлении людей с высоким риском развития генетически детерминированного (предопределенного) рака. Это дает возможность предпринять усилия для снижения риска. Нормальные гены BRCA обеспечивают синтез белков, ответственных за защиту ДНК от спонтанных мутаций, способствующих перерождению клеток в раковые.

Пациентам с дефектными генами BRCA следует предохраняться от воздействия мутагенных факторов – ионизирующего излучения, химических агентов и др. Это позволит значительно снизить риск заболевания.

Генетическое исследование позволяет выявлять семейные случаи рака. Связанные с мутациями генов BRCA формы рака яичников и молочной железы обладают высокой степенью злокачественности – склонны к быстрому росту и раннему метастазированию.

Обычно, при исследовании гена BRCA1 он проверяется на наличие сразу 7 мутаций, каждая из которых имеет свое название: 185delAG, 4153delA, 3819delGTAAA, 2080delA, 3875delGTCT, 5382insC. Принципиальных отличий в этих мутациях нет – все они приводят к нарушению кодируемого этим геном белка, что ведет к нарушению его работы и повышению вероятности злокачественного перерождения клеток.

Результат анализа выдается в виде таблицы, где перечислены все варианты мутации, и для каждой из них указано буквенное обозначение вида:

  • N/N – мутация отсутствует;
  • N/Del или N/INS – гетерозиготная мутация;
  • Del/Del (Ins/Ins) – гомозиготная мутация.

Наличие мутации гена BRCA говорит о значительном повышении риска развития у человека рака молочной железы, а также некоторых других видов рака – рака яичников, опухолей мозга, злокачественных опухолей простаты и поджелудочной железы.

Мутация встречается только у 1% людей, но ее наличие повышает риск возникновения РМЖ – при наличии гомозиготной мутации риск рака составляет 80%, то есть из 100 пациентов с положительным результатом в течение жизни у 80 разовьется рак. С возрастом риск онкологии увеличивается.

Выявление мутантных генов у родителей говорит о возможной передаче их потомству, поэтому детям, рожденным у родителей с положительным результатом анализа, также рекомендуется пройти генетическое обследование.

Отсутствие мутаций в гене BRCA1 не гарантирует того, что у человека никогда не возникнет РМЖ или яичников, так как существуют и другие причины развития онкологии. В дополнение к этому анализу рекомендуется исследовать состояние гена BRCA2, расположенного совершенно в другой хромосоме.

Положительный результат на мутации, в свою очередь, не свидетельствует о 100% вероятности развития рака. Однако наличие мутаций должно явиться причиной повышенной онконастороженности пациента – рекомендуется увеличить частоту профилактических консультаций у врачей, более внимательно следить за состоянием молочных желез, нужно регулярно сдавать анализы на биохимические маркеры рака.

При самых незначительных симптомах, свидетельствующих о возможном развитии рака, пациентам с выявленными мутациями гена BRCA1 следует срочно пройти углубленное обследование на онкологию, включающее исследование биохимических онкомаркеров, маммографию, УЗИ молочных желез и УЗИ малого таза, мужчинам – УЗИ простаты.

  1. Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Амосенко Ф.А. и др. Генетические маркеры оценки риска развития РМЖ. // Тезисы ХII Российского онкологического конгресса. Москва. 18-20 ноября 2008 г. С.159.
  2. J. Balmaña et al.,Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению у больных раком молочной железы с наличием BRCA­мутации, 2010.
Читайте также:  Болят ли груди при раке яичников

источник

BRCA1 и BRCA2 гены, относящиеся к классу генов-супрессоров опухолевого роста. Мутации в этих генах характерны для наследственных опухолей молочных желез и яичников.

Многократно возрастает риск развития рака молочных желез и/или яичников у женщин, унаследовавших «опасные» мутации в этих генах. У мужчин с такими мутациями также возрастает вероятность развития рака молочной железы, а так же новообразований яичек, простаты и семевыносящих путей.

На сегодняшний момент доступны генетические тесты как по поиску наиболее частых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, так и полное секвенирование этих генов.

При нахождении мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 существует несколько тактик ведения пациентов.

Гены человека, относящиеся к генам-супрессорам опухолевого роста..

В неизмененных клетках BRCA1 и BRCA2 помогают поддерживать стабильность генетического материала при репликации ДНК и предотвращают неконтролируемый клеточный рост. При наличии мутаций активность генов снижается или полностью блокируется, что в ряде случаев (в зависимости от «тяжести» мутации приводит к развитию наследственных опухолей молочных желез и яичников..

Свое название гены BRCA1 и BRCA2 соотвественно полчили от английского breast cancer susceptibility gene 1 и breast cancer susceptibility gene 2.

Не все изменения (мутации) в генах приводят к потери функции кодируемых ими белков Некоторые из мутаций могут быть значимыми и иметь клинические проявления, тогда как другие могут оставаться нейтральными. Персональный риск развития онкологических заболеваний повышают только значимые мутации.

Риск развития онкологических заболеваний молочных желез и/или яичников увеличивается в разы у женщин, имеющих мутации в генах BRCA1 и BRCA2. У таких пациентов характерно раннее развитие (до менопаузы) и злокачественное течение опухолевого процесса. Так же наличие мутаций в гене BRCA1 повышает риск развития других онкологических заболеваний, таких как рак шейки и тела матки, поджелудочной железы и ободочной кишки. Мутации в гене BRCA2 так же увеличивают вероятность развития рака желудка, желчного пузыря, желчевыводящих протоков и меланомы.

Для мужчин с мутациями в гене BRCA1 увеличивается риск развития рака молочных желез и, возможно, рака поджелудочной железы и яичек, а также раннего рака простаты.Однако, увеличение риска развития онкологии у мужчин более характерно при наличии мутаций в гене BRCA2.

Необходимо отметить, что наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не является 100 % фактом развития новообразований молочных желез и/или яичников, а отсутсвие мутаций в этих генах отнюдь не гарантирует отсутсвия возможности развития онкологических заболеваний.

Согласно статистическим данным, вероятность развития рака молочных желез у женщин с «тяжелыми» мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 возрастает по сравнению с общепопуляционных в 5 раз (с 12 % (120 из 1,000) до 60 % (600 из 1,000)).

Риск развития рака яичников в общей популяции составляет не более 1.4 процента (14 на 1000 женщин), тогда как у носителей мутаций uенов BRCA1 и BRCA2 он возрастает до 15-40 процентов (150-400 на 1000).

В то же время важно отметить, что в настоящее время все исследования по наследственному раку молочных желез и/или яичников проводились на больших семьях с известной историей возникновения патологии и вероятность возникновения рака посчитана для семейных случаев и может отличатся от общеппуляционной.

Существуют ли другие гены, повышающия вероятность развития рака молочных желез и/или яичников?

Да, ряд исследований показал, что мутации в генах TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, и MSH2, так же ассоциированы с наследственным раком молочных желез и/или яичников, однако они выявляются значительно реже. Суммарно, было установлено, что мутации BRCA1 и BRCA2 выявляются от 5 до 10 процентов случаев всех опухолей молочных желез и от 10 до 15 % случаев всех опухолей яичников среди белого населения США.

Существуют ли мутации в генах BRCA1 и BRCA2 наиболее характерные для отдельных популяций?

Да, такие «специфические» мутации существуют. Например, для евреев Ашкенази характерны три «специфические мутации, две из которых выявляются в гене BRCA1 и одна в гене BRCA2 . Одно из исследований показало, что частота встречаемости этих мутаций среди евреев в 5 раз выше, чем среди других национальностей, тогда как другие мутации практически не были выявлены. Для других популяций, в том числе и российской, так же характерно наличие «специфических» мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

На сегодняшний день существует несколько методов поиска мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, но все они сводятся к изучению нуклеотидной последовательности и поиску точковых мутаций или делеций.

Для определения мутаций выполняется забор периферической крови из вены в любом процедурном кабинете, лаборатории или клинике, после чего образец крови доставляется в молекулярно-генетическую лабораторию для выделения ДНК и последующего исследования.

Срок выполнения исследования может составлять от двух (в случае, если исследуются наиболее частые мутации) до 8 (если происходит полное секвенирование генов) недель.

Перед назначением теста рекомендовано получение консультации генетика, имеющего опыт консультирования онкологических пациентов, именно он поможет разобраться, какой из тестов является наиболее подходящим. Так же генетик, при выявлении мутаций, поможет рассчитать риск развития заболевания и риск передачи мутаций следующим поколениям.

В настоящее время не существует каких-либо стандартов или рекомендаций для прохождения таких тестов.

Для семей, имеющих историю рака молочных желез или яичников, наиболее информативным будет тестирование больных членов семьи на мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Если у больного члена семьи будет выявлена «тяжелая» мутация, тогда необходимо протестировать и всех остальных членов семьи.

Для женщин всех популяций, кроме евреев Ашкенази:

в случае, если хотя бы у одного из родственников первой-второй линии родства (мать, дочь или сестра) был выявлен рак молочной железы в возрасте до 50 лет;

у трех или более родственников в роду вне зависимости от степени родства (бабушки, тетя, двоюродные сестры и т.д.) был диагностирован рак молочных желез вне зависимости от возраста;

если у одного из родственников был диагностирован рак молочных желез, а у другого рак яичника;

если у кого-то из родственников первой линии был диагностирован двусторонний рак молочных желез;

если у двух и более родственников диагностирован рак яичников вне зависимости от возраста;

если у хотя бы одного родственника первой или второй линии был диагностирован одновременно рак молочной железы и яичников вне зависимости от возраста, и

если у родственника-мужчины был диагностирован рак молочной железы.

если у любого родственника первой линии диагностирован рак молочных желез или яичника; и

если два и более члена семьи второй линии родства с одной стороны имели рак молочной железы или яичников..

Для женщин с отсутствием одной из таких семейных историй выявления «тяжелых» мутаций в генах BRCA1 И BRCA2 маловероятно.

Стоимость обследования составляет от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч рублей, в зависимости от метода поределения мутаций и глубины исследования.

Какие существуют тактики ведения пациентов с выявленными тяжелыми мутациями генов BRCA1 и BRCA2?

  • Наблюдение. Наблюдение подразумевает под собой постоянный контроль, выполнение лабораторных и инструментальных исследований с целью как можно более раннего обнаружения опухоли. Наблюдение не снижает риска развития заболевания.

К инструментальным методам можно отнести ручное обследование молочных желез, а так же маммографию. В настоящее время изучается диагностическачя ценность МРТ. При должном уровне обследования такие опухоли рано выявляются на ранних этапах и легко поддаются лечению.

Для рака яичников к методам наблюдения можно отнести трансвагинальное УЗИ яичников, выявление CA-125 антигена в крови и профилактические осмотры. Рак яичников является более трудным для ранней диагностики и, как правило, хуже поддается лечению даже при раннем его выявлении.

  • Профилактическая хирургия. — При данном типе профилактики хирургическим путем удаляется как можно большее количество ткани, находящейся в зоне риска. Двусторонняя профилактическая мастэктомия и профилактическая сальпинго-овариоэктомия значительно снижает вероятность развития опухолевого процесса, но полностью его не исключает, так как невозможно удалить абсолютно все ткани, являющиеся зоной риска.
  • Снижение риска — Изменение определенных поведенческих привычек может снизить риск развития рака молочной железы и яичников в популяции, однако не оказывает значительного влияния на риск развития у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2.
  • направление включает прием ряда натуральных и синтетических препаратов для снижения риска развития рака молочных желез и яичников Например несколько летназад FDA одобрило прием препарата ТАМОКСИФЕН для снижения риска развития опухолей жещин постменопаузальном периоде повышенным риском развития рака молочных желез яичников. Ряд клинических испытанийпоказал что прием тамоксифен значительно снижает риск развития опухолевого процесса. В настоящее время проводятся несколько мультицентровых исследований по применению тамоксифена среди женщин с «тяжелыми» мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Другой препарат,ралоксифен, показал свою клиническую эффективность в снижении риска развития инвазивного рака молочных желез у женщин в постменопаузе и также получил одобрение . Поскольку механизм действия обоих препаратов схож, ралоксифен может применяться для снижение риска развития онкологии среди носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 у женщин в постменопаузе.

источник

Состав генетического комплекса:

  1. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 5382InsC
  2. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 4153DelA
  3. Рак молочной железы 2 (BRCA2). Полиморфизм: 6174DelT
  4. Рак молочной железы 1 BRCA1: 185delAG
  5. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3819delGTAAA
  6. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3875delGTCT
  7. Рак молочной железы 1 BRCA1: 300 T>G (Cys61Gly)
  8. Рак молочной железы 1 BRCA1: 2080delA

Рак молочной железы – самая распространённая форма рака у женщин. Так, в России, из всех женщин, заболевших раком, каждая пятая (21%) имеет именно эту патологию – рак молочной железы.
Каждый год страшный диагноз слышат более 65 тысяч женщин, из них уходят из жизни более 22 тысяч. Хотя полностью избавиться от болезни на ранних стадиях возможно в 94% случаев. В этот комплекс входит определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Рак молочной железы и наследственность:

Рак молочной железы в семейной истории болезни вот уже многие годы считается фактором риска. Около ста лет назад были описаны случаи семейного рака молочной железы, передающиеся из поколения в поколение. В некоторых семьях болеют только раком груди; в других появляются и другие виды рака.
Около 10-15% случаев заболеваний раком молочной железы – наследственные. Риск заболеть раком груди для женщины, мать или сестра которой болели этой болезнью, в 1,5-3 раза выше по сравнению с женщинами, чьи ближайшие родственники не болели раком молочной железы.
Рак молочной железы во всем мире считается наиболее исследованным онкологическим заболеванием. Каждый год появляется новая информация о природе этого онкологического заболевания и разрабатываются методики лечения.

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течение жизни риску развития рака груди. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее, в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ.

BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами.

Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов.

Риск заболевания раком груди у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2:

У женщин – носительниц мутаций в одном из генов BRCA1 и BRCA2, риск заболеть раком молочной железы и раком яичников (реже – другими видами рака) выше, чем у других.
Следует подчеркнуть, что степень риска заболеть раком груди меняется в зависимости от семейного анамнеза. Степень риска повторно заболеть раком груди у женщины – носительницы мутации, уже переболевшей раком груди, составляет 50%. Риск заболеть раком яичников у носительниц мутации в гене BRCA1 составляет 16-63%, а у носительниц мутации в гене BRCA2 – 16-27%.

Показания к назначению исследования:

  • В рамках программы скрининга и профилактики рака молочной железы с целью выявления вероятности наследственной предрасположенности.
  • Женщинам, у родственников которых была обнаружена мутация в одном из генов.
  • Женщинам с раком молочной железы или яичников в семейном анамнезе.
  • Женщинам, переболевшим раком груди до 50 лет или переболевшим двусторонним раком груди.
  • Женщинам, переболевшим раком яичников.

источник