Меню Рубрики

Сигнальные пути рака молочной железы

Рак молочной железы — один из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований у женщин.

Восемь из десяти случаев рака диагностируют у женщин старше 50 лет. Однако опухоль поражает и более молодых женщин, а в редких случаях — и мужчин. Вероятность рака груди у представителей сильной половины человечества — менее 1%. При своевременном медицинском вмешательстве злокачественные опухоли молочных желез удается вылечить.

Женская грудь состоит из жировой и соединительной ткани, а также тысяч микроскопических желез, образующих дольки. Эти железы вырабатывают молоко после родов. Рак груди нарушает упорядоченный процесс образования новых клеток железы, взамен старых и погибающих. Пораженные злокачественным процессом клетки начинают бесконтрольно размножаться.

На ранних стадиях рак груди не имеет симптомов. Но его можно выявить при скрининге — плановом регулярном обследовании.

При диагностике рака груди определяется его стадия. Стадия обозначает размер опухоли и степень распространения рака в другие ткани и органы.

Внутриэпителиальный протоковый рак иногда описывают как стадию 0. Другие стадии рака груди относятся к инвазивному раку:

  • Стадия 1 — размер опухоли не превышает 2 см и лимфоузлы в подмышках не поражены. Нет признаков того, что рак распространился в другие органы или ткани.
  • Стадия 2 — размер опухоли составляет 2–5 см и/или поражены лимфоузлы в подмышках. Нет признаков того, что рак распространился в другие органы или ткани.
  • Стадия 3 — размер опухоли составляет 2–5 см и она может распространяться в соседние ткани, например — в кожу груди. Подмышечные лимфоузлы поражены. Однако нет признаков того, что рак распространился в другие органы тела.
  • Стадия 4 — опухоль любого размера, рак распространился на другие органы — метастазировал.

Это упрощенный перечень. Каждая стадия подразделяется на категории: А, В и С. Более подробную информацию по диагнозу должен сообщить врач.

Для описания стадии рака молочной железы также используется классификация TNM, которая помогает точнее поставить диагноз. Т обозначает размер раковой опухоли, N — поразил ли рак лимфоузлы, а M — распространился ли рак на другие органы или ткани.

Существует также понятие степени дифференциации опухоли, которое описывает особенности строения раковых клеток и скорость их деления. Выделяют 4 степени дифференциации: G1 — высокодифференцированная, G2 — средняя степень дифференциации, G3 — низкая степень дифференциации, G4 — недифференцированная опухоль. Опухоли G3 и G4 отличаются наиболее быстрым делением, они самые агрессивные, но в тоже время лучше поддаются химио- и лучевой терапии. Опухоли G1 и G2 имеют медленную скорость роста и относительно доброкачественное течение.

При своевременном обращении к врачу многие виды рака полностью излечимы. Для борьбы со злокачественными новообразованиями молочной железы применяют комбинацию различных методов лечения: хирургическое удаление опухоли, химиотерапия, лучевая терапия, а также биологическое и гормональное лечение. При выявлении опухоли на поздних стадиях, когда удалить её уже невозможно, назначают паллиативное лечение, которое направлено на устранение симптомов и замедление роста рака.

Первый симптом рака молочной железы, который обычно замечают женщины — это появление шишки или уплотнения в груди. В 90% случаев такие образования доброкачественные, но лучше убедиться в этом, пройдя обследование у врача.

Кроме того, к врачу необходимо обратиться при появлении любого из следующих признаков:

изменение размера или формы одной или обеих молочных желез;

  • выделения из соска;
  • появление комочка или припухлости в подмышечной ямке;
  • появление углублений или других деформаций на коже груди;
  • сыпь на соске или вокруг него;
  • изменение внешнего вида соска: например, он становится втянутым.

Боль в груди, как правило, не является признаком рака молочной железы.

Чтобы как можно раньше заметить подозрительные образования в молочных железах, необходимо регулярно осматривать грудь. Это поможет вам лучше узнать, как меняются грудные железы на протяжении менструального цикла. Например, накануне менструации молочные железы могут немного нагрубать, в тканях желез могут прощупываться множественные уплотнения. Однако после окончания месячного кровотечения эти изменения должны исчезнуть, а молочные железы — приобрести однородную консистенцию. При постоянных самоосмотрах вам будет проще заметить потенциальные проблемы.

Причины возникновения рака груди до конца не изучены, поэтому сложно сказать, почему развивается рак у одной женщины, а у другой — нет. Однако известны некоторые факторы риска, которые влияют на вероятность развития злокачественной опухоли молочной железы. Некоторые из них от вас не зависят, а другие вы можете изменить.

Возраст. Риск развития рака молочной железы с возрастом увеличивается. Примерно восемь из десяти случаев рака груди диагностируется у женщин старше 50 лет, после наступления менопаузы. Поэтому женщинам после 50 лет необходимо проходить обследование на рак груди каждые 2-3 года.

Наследственная предрасположенность. Риск злокачественных опухолей молочной железы повышен у тех, чьи близкие родственники страдали раком груди или яичников. Однако в большинстве случаев наследуется не сам рак, а предрасположенность к нему. За это отвечают определенные гены: BRCA1 и BRCA2. Они могут повысить риск развития рака молочной железы и рака яичников. Еще один ген (ТР53) также связан с повышением риска развития рака груди.

Если у вас есть два или более родственников с одной стороны, например, ваша мать, сестра или дочь, у которых был рак груди в возрасте моложе 50 лет, вам необходимо пройти обследование или генетическое тестирование, чтобы проверить, есть ли у вас эти гены.

Опухоли молочной железы в прошлом. Перенесенное ранее злокачественное новообразование груди повышает риск повторного развития рака как в той же грудной железе, так и во второй. Также некоторые типы доброкачественных новообразований, например, атипичная протоковая гиперплазия, могут повысить вероятность развития рака молочной железы.

Плотность груди. Молочные железы состоят из тысяч микроскопических желез (долек). Такое строение придает молочной железе упругость. У более молодых женщин грудь, как правило, плотнее. С возрастом железистая ткань постепенно замещается жировой, и плотность груди снижается. Женщины с более высокой плотностью груди по сравнению со сверстницами имеют более высокий риск развития рака, потому что у них больше клеток, которые могут стать злокачественными. Кроме того, в более плотной молочной железе труднее обнаружить опухоль. Даже маммография может оказаться неэффективной.

Воздействие эстрогена. Рост раковых клеток в грудных железах может происходить под действием полового гормона эстрогена, который начинает вырабатываться в яичниках у женщин в период полового созревания. Риск рака груди зависит от того, как долго воздействует эстроген на организм. Так, если у вас рано начались месячные, или поздно наступила менопауза, опасность злокачественного новообразования молочной железы возрастает. Также риск развития рака груди слегка повышается у нерожавших женщин, так как воздействие эстрогена на организм у них не прерывалось беременностью. Кроме того, считается, что риск рака повышается и у женщин, поздно решившихся на роды.

Лишний вес или ожирение способствуют поддержанию высокого уровня эстрогена, поэтому повышают вероятность рака молочной железы. Особенно это актуально для женщин после менопаузы.

Высокий рост. У женщин, рост которых выше среднего, вероятность рака груди повышена. Возможно, причина этого феномена связана с генами, питанием и гормонами.

Алкоголь. Риск развития рака молочной железы повышается в зависимости от объема потребляемого алкоголя. Исследования показали, что среди 200 женщин, выпивающих две единицы алкоголя ежедневно, будет на три женщины с раком груди больше, чем среди женщин, которые не пьют вообще.

Облучение. Медицинские процедуры, использующие радиоактивное излучение, такие как рентген и компьютерная томография (КТ), могут слегка повысить риск рака молочной железы. Если в детстве вам назначали лучевую терапию в области груди для лечения лимфомы Ходжкина, вам должны были рассказать о том, что у вас повышен риск развития рака молочной железы. Если вам требуется лучевая терапия для лечения лимфомы Ходжкина в настоящее время, ваш врач должен обсудить с вами риск развития рака груди, прежде чем вы начнете лечение.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Комбинированное лечение гормонами и монотерапия эстрогенами повышают риск развития злокачественной опухоли молочной железы, но при комбинированной ЗГТ риск выше. По некоторым оценкам, среди 1000 женщин, принимающих комбинированную ЗГТ в течение 10 лет, будет на 19 случаев рака груди больше. Чем дольше вы принимаете гормоны, тем выше риск, но с прекращением приема гормонов вероятность рака снижается.

Пероральные контрацептивы. Исследования показали, что женщины, принимающие пероральные контрацептивы, имеют слегка повышенный риск развития рака молочной железы. Однако опасность развития злокачественной опухоли снижается, сразу после отмены препаратов, а через 10 лет сравнивается со средней в популяции.

При подозрении на рак молочной железы, вас направят на консультацию к врачу маммологу или онкологу. Маммолог специализируется только на опухолях молочной железы, а онколог — специалист более широкого профиля, он занимается диагностикой и лечением различных опухолей.

Помимо осмотра и расспроса о ваших симптомах, врач обязательно назначит ряд исследований или анализы на онкомаркеры на рак молочной железы, чтобы исключить или подтвердить диагноз, определить тип опухоли, её размеры, расположение и выработать наиболее щадящую и эффективную тактику лечения.

Маммография — рентгеновское обследование молочных желез, является одними из первых диагностических методов, который позволяет выявить опухоль груди. Грудь укладывается на рентгеновский аппарат и аккуратно, но плотно прижимается сверху прозрачной пластиной. Делается два снимка каждой молочной железы под разными углами. Большинство женщин отмечает, что процедура неприятна и иногда болезненна, однако сдавление груди необходимо, чтобы снимок получился четким. На получившемся снимке можно различить даже совсем небольшие уплотнения в молочной железе. Во время маммографии грудь облучается небольшой дозой радиации (2-5 миллизиверт, или мЗв).

К сожалению, результаты маммографии могут быть неточными. Возможен ложноотрицательный результат — когда по снимку врач делает вывод, что «все чисто», а на самом деле раковая опухоль уже начала свой рост. Также бывает ложноположительный результат — когда врач дает заключение, что злокачественная опухоль обнаружена, а после дополнительного обследования выясняется, что рака нет.

После маммографии примерно 1 женщину из 20 пригласят на дополнительное обследование, в том числе, ультразвуковое исследование молочных желез. Если вам назначили дополнительное обследование, это не значит, что у вас точно рак. Снимок мог оказаться нечетким. Примерно у 1 из 6 женщин, которым назначается дополнительное обследование, рак молочной железы подтверждается.

УЗИ молочных желез. При обследовании женщин до 35-40 лет врач может ограничится только проведением ультразвукового исследования. У женщин этого возраста маммография менее эффективна, чем УЗИ, так как ткани молочной железы имеют большую плотность. При ультразвуковом исследовании с помощью высокочастотных звуковых волн создается изображение молочных желез, на котором будут видны уплотнения и патологии. Врач может также назначить УЗИ, чтобы узнать, является ли уплотнение в груди участком однородной опухоли или содержит внутри жидкость.

Биопсия — это взятие образца ткани молочной железы на анализ, чтобы рассмотреть полученные клетки под микроскопом и выяснить, есть ли среди них раковые. На биопсию также берут клетки лимфатических узлов подмышкой, на стороне обнаружения подозрительной опухоли, так как в лимфоузлы могли попасть раковые клетки из молочной железы. Существуют различные способы проведения биопсии при подозрении на опухоль молочной железы.

  • Аспирационная тонкоигольная биопсия проводится для того, чтобы взять на анализ совсем небольшое количество клеток молочной железы или откачать жидкость из доброкачественной кисты. Во время исследования используется очень тонкая игла.
  • Толстоигольная биопсия — наиболее распространенный тип биопсии, с помощью которой получают большее количество материала для исследования. Образец ткани из новообразования в груди берется при помощи иглы большого диаметра. Забор материала проводится после местного обезболивания. Это значит, что вы будете в сознании, но не почувствуете боли.
  • Вакуумная биопсия — тоже подразумевает использование иглы, но к ней прикрепляется специальное устройство, позволяющее взять несколько образцов ткани.

В ряде случаев биопсию проводят под контролем УЗИ, рентгеновских лучей или МРТ, чтобы точно определить местоположение даже самой маленькой опухоли и попасть в неё иглой.

Если рак молочной железы подтвердится, потребуются дополнительные исследования, чтобы определить стадию и степень рака и выбрать наиболее эффективную тактику лечения. Для этих целей врач может назначить проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) молочных желез. Такие исследования, как компьютерная томография (КТ) или рентгенография грудной клетки, а также УЗИ печени помогают выявить или исключить метастазы опухоли, то есть показывают, распространился ли рак по организму.

При подозрении на метастазы в костную ткань назначают сцинтиграфию — сканирование костей (другое название методики — ОФЭКТ). Перед исследованием в вену на руке вводят контрастное вещество — радиоактивный изотоп. Он наиболее активно поглощается тем участком кости, который поражен раковой опухолью. Затем, при сканировании, эти участки костной ткани будут светиться.

Кроме этих исследований существуют современные тесты, которые позволяют спрогнозировать эффективность некоторых видов лечения рака молочной железы, например, лечения гормонами или средствами биологической терапии (см. раздел «Лечение»). Так, например, образец клеток молочной железы, полученный во время биопсии, можно исследовать на чувствительность к гормонам: эстрогену и прогестерону. Если гормоны хорошо связываются с клетками опухоли, рак считается гормонально-позитивным. Такая опухоль, возможно, будет хорошо отвечать на гормональную терапию.

Иногда опухоль оказывается чувствительной к действию особенного белка — эпидермального фактора роста. Есть тесты, которые способны определить такую чувствительность по наличию рецепторов HER-2. При положительном результате теста есть шанс на излечение с помощью биологической терапии.

Для лечения злокачественных опухолей молочных желез используется обычно комбинация из нескольких методов. Это может быть хирургическая операция, облучение или химиотерапия, гормональное или биологическое лечение и другие варианты. Выбор лечебной тактики зависит от типа и стадии опухоли и общего состояния здоровья. Также значение имеет возраст женщины, а именно, наступила ли менопауза.

В тех случаях, когда рак выявляется на поздней стадии и уже имеет метастазы — дочерние опухоли в других частях тела, полностью излечить его невозможно. Лечение направлено на достижение ремиссии — состояния, когда опухоли уменьшаются в размерах и практически перестают расти, выраженность симптомов снижается. Таким образом, удается улучшить самочувствие и продлить жизнь.

Существует два основных типа операций, которые используются для лечения рака молочной железы:

  • органосохраняющая операция по удалению раковой опухоли с сохранением молочной железы;
  • операция по удалению молочной железы целиком — мастэктомия.

Зачастую после мастэктомии проводят косметическую реконструкцию молочной железы, чтобы внешне грудь выглядела, как прежде. Как показывают исследования, операция с сохранением молочной железы в комплексе с лучевой терапией также эффективна, как и мастэктомия, при лечении рака на ранней стадии.

Органосохраняющая операция называется резекцией молочной железы и бывает нескольких типов. В зависимости от размера опухоли хирурги могут удалить вплоть до четвертой части молочной железы. Такую тактику используют только при небольших опухолях — до 2,5-3 см в диаметре. Удалению подлежит сам раковый узел и часть здоровых тканей вокруг него, которые затем проверяются на наличие раковых клеток. Если в здоровой ткани нет раковых клеток, риск повторного роста опухоли очень низкий. Если злокачественные клетки обнаруживаются, необходима повторная операция. После резекции молочной железы обычно назначается курс лучевой терапии, чтобы уничтожить раковые клетки, которые могли остаться в железе.

Мастэктомия — полное удаление грудной железы, включая сосок. В большинстве случаев, помимо самой груди, хирургам приходится удалять лимфатические узлы, в которые оттекает межтканевая жидкость от молочных желез. Это необходимо для профилактики распространения рака, так как именно с лимфоузлов начинают свой путь по организму метастазы. Удаление лимфоузлов значительно повышает травматичность мастэктомии и снижает её косметические результаты. Поэтом сейчас предпринимаются попытки избирательно сохранять лимфатические узлы.

Для этого в некоторых клиниках внедряется биопсия сигнального лимфоузла. Сигнальные или сторожевые лимфоузлы — это узлы, стоящие первыми на пути оттока лимфы от раковой опухоли. Чтобы точно определить такой узел, во время операции его окрашивают специальным пигментом или радиоизотопом. Сторожевой узел удаляют и срочно исследуют на наличие раковых клеток. Если анализ окажется отрицательным, то есть злокачественных клеток не найдут, врачи могут сохранить полноценную лимфатическую систему в области удаленной молочной железы.

Чтобы улучшить косметический результат мастэктомии или резекции молочной железы применяют реконструктивные (пластические) операции. С помощью различных методов: кожно-мышечных лоскутов с другой части тела или искусственных имплантов хирурги пытаются воссоздать форму удаленной железы. Реконструкцию могут провести как одновременно с основной операцией, так и позднее.

Лучевая терапия, как правило, проводится после хирургической операции или химиотерапии, но требуется не всегда. Метод заключается в использовании небольшой дозы радиации, чтобы убить оставшиеся раковые клетки. Лучевую терапию обычно начинают через месяц после окончания первого этапа лечения, чтобы организм успел восстановиться. Обычно в неделю проводится 3-5 сеансов облучения на протяжении 3-6 недель. Каждый сеанс длится всего несколько минут.

Читайте также:  Химиотерапия при раке молочной железы лекарствами

Существует несколько наиболее распространенных типов облучения при раке молочной железы:

  • облучение оставшейся части молочной железы после органосохраняющей резекции груди;
  • облучение грудной стенки после мастэктомии;
  • облучение лимфатических узлов в области подмышки и соседних зон, чтобы уничтожить раковые клетки, которые могли туда попасть;
  • паллиативная лучевая терапия — облучение больной молочной железы, когда опухоль невозможно полностью удалить или женщина отказывается от операции.

Возможные побочные эффекты лучевой терапии:

  • раздражение, потемнение или покраснение кожи груди, боль в молочной железе;
  • утомляемость (сильная усталость);
  • лимфатический отек руки — скопление лимфатической жидкости в мягких тканях руки, вызванное непроходимостью лимфоузлов в подмышечной ямке.

Химиотерапия заключается в использовании противоопухолевых (цитотоксических) лекарств, вызывающих гибель раковых клеток. Обычно ее назначают после операции, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки. Это называется адъювантной химиотерапией. Иногда химиотерапию назначают до операции, чтобы уменьшить размеры образования. Такое лечение называют неоадъювантной химиотерапией.

Существует множество препаратов для химиотерапии. Обычно в схему лечения включают комбинации из трех средств. Как правило, сеансы химиотерапии проводятся амбулаторно: это значит, что вам не придется оставаться в больнице на ночь. Обычно препарат вводится через капельницу внутривенно. Кроме того, химиопрепараты иногда назначают в таблетках, которые можно принимать дома. Сеансы химиотерапии могут проводиться раз в 2-3 недели в течение 4-8 месяцев, чтобы между сеансами организм успевал восстановиться.

Основные побочные эффекты химиотерапии связаны с ее влиянием на остальные здоровые клетки тела, такие как, например, клетки иммунной системы. Побочные эффекты химиотерапии:

  • высокий риск инфекционных заболеваний;
  • отсутствие аппетита;
  • тошнота и рвота;
  • усталость;
  • выпадение волос;
  • язвы в полости рта.

Многих побочных эффектов можно избежать, или облегчить их, при помощи лекарств, которые назначает врач.

Механизм действия некоторых лекарств для химиотерапии предполагает подавление выработки эстрогена, так как этот гормон в некоторых случаях стимулирует рост рака груди. Поэтому у женщин репродуктивного возраста во время лечения могут прекратиться месячные. После завершения химиотерапии функция яичников и менструальный цикл должны восстановиться. Однако в редких случаях возобновления месячных не происходит, и наступает преждевременная менопауза. Вероятность этого выше у женщин старше 40 лет. Врач должен обсудить с вами влияние всех видов лечения на способность к деторождению.

Если рак груди распространился за пределы молочной железы и лимфоузлов на другие органы или ткани, химиотерапию в рамках паллиативного (поддерживающего) лечения назначают для уменьшения опухоли и облегчения симптомов, чтобы улучшить самочувствие и продлить жизнь.

Если в ходе диагностики выясняется, что рак является гормонально-позитивным, то есть рост злокачественной опухоли молочной железы стимулируется гормонами: эстрогеном и прогестероном, может быть назначена гормональная терапия. Гормональная терапия снижает уровень гормонов в организме или блокирует их действие на ткани.

Чаще гормональную терапию назначают после операции и химиотерапии, реже — до операции, чтобы уменьшить опухоль и облегчить её последующее удаление. Гормональная терапия может применяться и как единственный метод лечения рака молочной железы, если общее состояние здоровья женщины не позволяет провести операцию или назначить другой вид терапии. Продолжительность гормональной терапии обычно не более 5 лет. Далее описаны наиболее распространенные виды лечения.

Тамоксифен. Этот препарат блокирует рецепторы эстрогена, не давая ему взаимодействовать с клетками опухоли. Тамоксифен принимают каждый день в форме таблеток или раствора. Возможные побочные эффекты:

Ингибиторы ароматазы. Если у вас уже наступила менопауза, вам могут предложить ингибитор ароматазы, например: анастрозол, эксеместан и летрозол. Их принимают в форме таблеток раз в день. Препараты этого типа блокируют ароматазу, вещество, помогающее вырабатывать эстроген после наступления менопаузы. До менопаузы эстроген вырабатывается яичниками. Побочные действия:

  • приливы жара и потливость;
  • отсутствие полового влечения (потеря либидо);
  • тошнота и рвота;
  • усталость;
  • боль в суставах и костях;
  • головная боль;
  • сыпь на коже.

Абляция яичников или медикаментозное подавление их функции используется у женщин репродуктивного возраста. Воздействие на яичники необходимо для того, чтобы прекратить выработку эстрогена. Абляция — это воздействие на яичники с помощью облучения или их хирургическое разрушение. Эти методы применяются редко и приводят к необратимой утрате функции женских половых желез.

Медикаментозное подавление функции яичников заключается в приеме лекарства под названием гозерелин. Этот препарат временно прекращает выработку эстрогена и месячные, однако по завершении лечения репродуктивная функция должна восстановиться. У женщин в предменопаузальном возрасте (около 50 лет) после прекращения приема гозерелина месячные могут не возобновиться.

Препарат вводят в виде инъекций 1 раз в месяц. Возможные побочные эффекты схожи с проявлениями менопаузы:

  • приливы жара и потливость;
  • перепады настроения;
  • нарушение сна.

Если опухоль чувствительна к действию эпидермального фактора роста, то есть HER2-положительная, врачи могут назначить биологическую или таргетную терапию. Биологическая терапия блокирует работу рецепторов HER2 и действие фактора роста, помогая иммунной системе бороться с раковыми клетками.

У женщин с высоким уровнем содержания рецепторов HER2 применяют препарат под названием трастузумаб. Его обычно назначают после химиотерапии.

Трастузумаб — это моноклональное антитело, препарат для биологической терапии. Антитела в организме вырабатываются иммунной системой для уничтожения опасных клеток, таких как вирусы и бактерии. Трастузумаб атакует и уничтожает HER2-положительные раковые клетки.

Лекарство вводят внутривенно через капельницу или в форме подкожных инъекций. Лечение проводится в больнице. Каждый сеанс занимает до одного часа, а количество сеансов будет зависеть от стадии рака. В среднем требуется один сеанс раз в 3 недели при раке на ранней стадии и раз в неделю при раке на поздней стадии.

Трастузумаб имеет побочные эффекты, в том числе может нарушать работу сердца. Это значит, что он не подходит людям со стенокардией, неконтролируемой гипертонией или пороками сердца. Во время лечения трастузумабом необходимо периодически проверять состояние сердца у врача, чтобы убедиться, что лекарство не вызывает проблем. К другим побочным эффектам трастузумаба относятся следующие:

  • аллергическая реакция на препарат, которая может вызвать тошноту, свистящее дыхание, озноб и жар;
  • понос;
  • усталость;
  • различные боли.

В лечении рака молочной железы был достигнут большой прогресс, все больше женщин живут дольше и испытывают меньше побочных эффектов. Таких успехов удалось добиться благодаря клиническим испытаниям, когда новые методы лечения и их комбинации сравниваются со стандартными. Лечение в рамках клинических испытаний в целом зачастую более эффективно по сравнению со стандартными подходами. Все клинические испытания проводятся с письменного согласия пациента.

Ознакомиться с клиническими испытаниями, которые в данный момент проводятся в России можно, перейдя по внешней ссылке .

Борьба с раком может стать тяжелым испытанием как для вас, так и для вашей семьи. Вы можете столкнуться и с психологическими, и с практическими трудностями. Многим женщинам бывает очень тяжело примириться с удалением груди или ее части.

Вам может стать легче, если вы обсудите свои чувства и трудности с психотерапевтом или психологом. Вы можете попросить о психологической помощи на любой стадии лечения.

Существуют различные способы получения помощи и поддержки. Вам могут назначить курс антидепрессантов или организовать сеансы психотерапии. Вам может стать легче, если вы поговорите с кем-то, кто прошел через то же, что и вы. У многих организаций есть горячие линии помощи и форумы. По вашей просьбе вас могут связать с другими людьми, прошедшими лечение от рака.

Причины возникновения рака молочной железы не до конца изучены, поэтому невозможно точно сказать, можно ли его предотвратить. Но существуют способы снижения риска развития рака груди у женщин, имеющих предрасположенность к заболеванию.

Регулярные занятия спортом и здоровое сбалансированное питание рекомендуются всем женщинам. Эти меры помогают предотвратить множество заболеваний, включая болезни сердца, диабет и различные виды рака.

Проводились исследования взаимосвязи рака груди и питания, и, хотя однозначных результатов получить не удалось, риск развития заболевания был ниже у женщин, поддерживающих нормальную массу тела, регулярно занимающихся спортом и потребляющих мало насыщенных жиров и алкоголя. По некоторым данным, регулярные занятия спортом могут снизить риск развития рака груди на 30%.

Особенно важно соблюдать здоровый образ и не допускать излишнего веса женщинам, у которых уже наступила менопауза. Чрезмерное количество жировой ткани способствует выработке лишнего эстрогена, который повышает риск развития рака молочной железы.

Возможной профилактикой рака молочной железы для молодых женщин является грудное вскармливание детей. Исследования показали, что по статистике женщины, кормившие грудью, реже сталкиваются с раком груди. Причины этого не до конца ясны. Вероятно, грудное вскармливание задерживает возобновление овуляции и менструаций, а значит уровень эстрогена в организме остается неизменным.

Для женщин, имеющих повышенную предрасположенность к злокачественным опухолям груди, существуют методы профилактического лечения. Степень риска определяется такими факторами, как возраст, случаи заболевания раком груди в семье и результаты генетического тестирования. При подозрении на повышенный риск развития рака груди вас могут направить к специалисту по генетике. В настоящее время известны два основных метода профилактического лечения — операция по удалению молочных желез (мастэктомия) или прием лекарств. Они пока не нашли широкого применения и в России не используются.

Большинству женщин для лечения рака молочной железы делают операцию. Чтобы вернуться к нормальной жизни после операции, требуется время и терпение. В послеоперационном периоде нельзя поднимать тяжести (например, детей или тяжелые сумки) и выполнять работу по дому. Возможно, вам также придется отказаться от вождения машины.

Некоторые другие методы лечения, в особенности лучевая терапия и химиотерапия, могут вызывать сильную усталость. На какое-то время вам, возможно, придется отказаться от привычных дел и больше отдыхать. Если вам нужна помощь, не бойтесь просить о ней родных и друзей.

После окончания лечения вас будут регулярно приглашать на осмотр, как правило, каждые три месяца в течение первого года. Во время таких визитов врач проводит медицинский осмотр и может сделать анализ крови или рентгеновский снимок груди, чтобы проверить, как рак реагирует на лечение. В течение первых пяти лет после лечения раз в год вы должны проходить маммографию.

Иногда лечение рака молочной железы вызывает осложнения:

  • боль и скованность в руках и плечах после операции, недостаточная эластичность кожи в этих местах из-за удаления большого объема тканей;
  • лимфатический отек (скопление жидкости) — может произойти, если во время операции или лучевой терапии будут повреждены лимфоузлы, расположенные в подмышечной впадине.

Если вы испытываете эти или другие осложнения, которые не проходят длительное время, обратитесь к лечащему врачу.

Диагноз рака молочной железы может изменить ваше восприятие тела. Каждая женщина по-своему реагирует на изменения, происходящие со внешностью в результате лечения рака груди. Кто-то легко с ними справляется, а другим с этим смириться сложнее. Чтобы вновь вернуться к полноценной жизни требуется время.

Для маскировки косметического дефекта сразу после мастэктомии можно пользоваться легким протезом из пены, который допустимо носить, пока область, подвергшаяся операции или лучевой терапии, не заживет. После заживления можно использовать силиконовый протез. Протез молочной железы — это искусственная грудь, которую можно вкладывать в бюстгальтер. Протезы бывают разных размеров и форм.

Кроме того, после удаления молочной железы обычно проводят косметическую реконструктивную операцию: сразу или некоторое время спустя. Существует два основных метода реконструкции груди: при помощи имплантатов или собственных тканей. Какой тип больше подходит вам, зависит от множества факторов: типа основной операции, последующего лечения, размера груди и др. Все эти вопросы решаются индивидуально.

Рак молочной железы иногда приводит к временному или стойкому нарушению трудоспособности. Кроме того, лечение требует денег. Все это приводит к возникновению финансовых трудностей. Для решения денежной проблемы в нашей стране существуют льготы для онкобольных.

На весь период лечения и реабилитации выдается оплачиваемый больничный лист. Если после лечения остаются ограничения трудоспособности или женщина уже не может выполнять прежнюю работу, её направляют на медико-санитарную экспертизу для оформления инвалидности. В дальнейшем положено денежное пособие по инвалидности.

Денежное пособие также выплачивается безработным гражданам, ухаживающим за тяжелобольным человеком. С более подробной информацией вас должен ознакомить лечащий врач или социальный работник в медучреждении.

Больные онкозаболеваниями имеют право на получение бесплатных лекарств из перечня льготных лекарственных средств. Для этого потребуется рецепт от лечащего врача. Иногда рецепт выписывает врачебная комиссия.

Если у вас возникают проблемы с получением обезболивающих препаратов при раке груди, позвоните по бесплатному телефону горячей линии: .

Говорить о раке непросто и вам, и вашим близким. Вы можете заметить, что некоторым людям будет неловко с вами общаться или они будут вас избегать. Вашим родственникам и друзьям может быть проще, если вы будете открыто и честно говорить о своих чувствах и о том, чем они могут помочь. Но не стесняйтесь говорить им, что вы хотите побыть одни, если это так.

Рак молочной железы и его лечение могут повлиять и на половую жизнь. После лечения рака молочной железы многие женщины теряют интерес к сексу. Лечение вызывает сильную усталость. Подавленность, потрясение и растерянность от страшного диагноза, изменения тела, связанные с потерей груди, а также возможная утрата репродуктивной функции на время могут изменить отношение женщины к интимной близости. Большое значение здесь имеет поддержка и понимание любимого человека. Если своими силами решить проблему не удается, обратитесь к сексологу.

Большинство случаев рака молочной железы диагностируются у женщин старше 50 лет, у которых уже наступила менопауза, но некоторым более молодым женщинам приходится сталкиваться с преждевременным прекращением месячных и утратой репродуктивной функции, вызванными лечением рака. Симптомы преждевременной менопаузы могут включать в себя приливы жара, сухость влагалища и потерю полового влечения. Обсудите свои симптомы с врачом, возможно, он сможет помочь.

Чтобы получить совет, моральную поддержку, помощь в решении правовых и даже медицинских вопросов, вы можете посетить портал «Движение против рака» или «Проект СО-действие» , который занимается комплексной поддержкой людей с онкологическими заболеваниями. Всероссийская горячая круглосуточная линия психологической помощи онкологическим больным и их близким и с 9 до 21 часа.

С помощью сервиса НаПоправку вы можете выбрать хорошего онколога, который будет заниматься диагностикой и лечением опухоли. Кроме того, можно обратиться к маммологу — это врач, который специализируется на лечении доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы.

Скрининговое обследование на рак молочной железы можно пройти в маммологических центрах, которые вы найдете здесь. Если вам предстоит углубленное обследование или серьезное лечение, выберите надежную онкологическую клинику.

Localisation and translation prepared by Napopravku.ru. NHS Choices provided the original content for free. It is available from www.nhs.uk. NHS Choices has not reviewed, and takes no responsibility for, the localisation or translation of its original content

Copyright notice: “Department of Health original content © 2019”

Все материалы сайта были проверены врачами. Однако, даже самая достоверная статья не позволяет учесть все особенности заболевания у конкретного человека. Поэтому информация, размещенная на нашем сайте, не может заменить визита к врачу, а лишь дополняет его. Статьи подготовлены для ознакомительной цели и носят рекомендательный характер.

источник

Ключевые сигнальные узлы в развитии молочной железы и рак. Заговор Snail1-Twist1 при прогрессировании рака молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным раком среди женщин, и, несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении, метастатическое распространение раковых клеток приводит к высокой смертности. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) является эмбриональной программой, в которой эпителиальные клетки теряют свои характеристики и приобретают мезенхимальные особенности. Поэтому ЕМТ может играть очень важную роль во время прогрессирования злокачественной опухоли. В этом обзоре мы обобщаем последние достижения в исследованиях рака молочной железы, уделяя особое внимание факторам транскрипции Snail1 и Twist1. Помимо обсуждения роли ЭМТ в развитии нормальной молочной железы, мы описываем регуляторные механизмы с участием недавно обнаруженных регуляторов восходящего потока и микроРНК, ассоциацию ЕМТ с стволовыми клетками рака молочной железы и участие микроокружения опухолей в прогрессировании рака молочной железы.

Метастазы рака — это многоступенчатый процесс, характеризующийся локальным вторжением, транспортом путем циркуляции и выживанием и пролиферацией метастазирующих клеток в отдаленных тканях. Сходство наблюдалось между инвазивным и метастатическим поведением раковых клеток, с одной стороны, и миграцией клеток на дальние расстояния во время развития, с другой. Эпителиальные клетки обычно образуют моно- или многослойный поверх мембраны основания, и, выстилая полости и поверхности тела, образуют защитный барьер. Эти клетки плотно связаны друг с другом белками адгезии (например, E-cadherin), они экспрессируют эпителиальные маркеры (например, цитокератины), и они апико-базально поляризованы. Вместе с внеклеточной матрицей (ECM) мезенхимальные клетки заполняют междоузельные пространства и являются источником факторов роста. Мезенхимные клетки не имеют клеточных контактов, экспрессируют мезенхимальные маркеры, такие как виментин, и проявляют миграционное поведение. Во время эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) эпителиальные клетки теряют свои эпителиальные особенности и приобретают фибробластоподобную морфологию с реорганизацией цитоскелета, повышением регуляции мезенхимальных маркеров и повышением подвижности, инвазивности и метастатических возможностей [1,2]. Поэтому реактивация эмбриональной программы ЕМТ может быть основным механизмом инвазии опухолей. На отдаленных участках раковые клетки могут проходить обратный процесс, переход мезенхимал-эпителия (MET). Это переходное явление, когда раковые клетки вновь приобретают эпителиальные характеристики после завершения этапа вторжения [1,3]. Понимание этих процессов имеет решающее значение, поскольку метастазы являются важной причиной смерти от рака.

Читайте также:  Уплотнение в груди кроме рака

ЕМТ широко изучалась в линиях раковых клеток, но патологи все еще сомневаются в возникновении ЕМТ в раке человека in vivo. Используя различные мышиные модели рака молочной железы в сочетании с репортером cre-Rosa26LoxP, Trimboli и его коллеги [4] убедительно доказали роль EMT в раке молочной железы. Примерно 50% опухолей от мышей WAP-myc показали фибробластоподобные клетки эпителиального происхождения молочной железы, смежные с опухолевым участком, что свидетельствует о существовании ранних стадий ЕМТ in vivo. Возникновение ЕМТ при раке молочной железы in vivo было проиллюстрировано иммуногистохимическим анализом инвазивных карцином и карциносаркомы человека [5]. Одновременная регуляция мезенхимальных маркеров, таких как виментин и белки, участвующие в моторике и ремоделировании ECM, наряду с подавлением эпителиальных маркеров, таких как E-cadherin, преобладали в опухолях молочной железы с базальным фенотипом. Предполагается, что карциноаркомы молочной железы прошли полный ЕМТ и продемонстрировали базальный фенотип, который предполагает, что ЕМТ встречается в определенных подтипах опухоли [5].

В этом обзоре основное внимание будет уделено конкретной роли транскрипционных факторов Snail1 (кодируется SNAI1) и Twist1 (кодируется TWIST1) во время ЕМТ при раке молочной железы. Snail1 представляет собой фактор транскрипции цинкового пальца, принадлежащий суперсемейству улитки и характеризующийся сильно консервативной карбоксиконцевой областью, содержащей от четырех до шести C2H2-цинковых пальцев. Члены семейства улитки Snail1 и Snail2 (Slug) действуют как транскрипционные репрессоры, когда их пальцы связываются с моделями E-box (5′-CANNTG-3 ‘) в целевых промоторах, включая промотор гена E-cadherin (CDH1). Snail1 играет важную роль во время гаструляции и образования нервных гребней, что объясняет гибель мышей Snail1 с нокаутом на стадии гаструлы [6]. У млекопитающих есть два Твист-подобных белка с сильной структурной гомологией. Твист-белки обладают эволюционно-консервативным базовым спирально-спиральным доменом, который позволяет протеино-белковое взаимодействие с другими основными белками спирально-спиральных спиралей. Когда молекулы Twist димеризуются, они связываются с последовательностями E-box в целевых промоторах [7]. Эксперименты по делеции генов показали, что Twist1 важен для закрытия нервной трубки во время эмбриогенеза [8]. С другой стороны, повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов у мышей с нокаутом Twist2 вызвала перинатальную смерть [9]. В Drosophila Snail1 действует как репрессор эктодермальных генов, а Twist1 — как положительный регулятор мезодерм-специфических генов, а вместе они определяют границы между мезодермой и окружающей тканью [10]. Стабильный лейкоцит Snail1 в клеточных линиях карциномы молочной железы и кожи вызывает частичный МЕТ со слабой инвазивностью и туморогенностью, но эти эффекты не наблюдались в нокаутных клетках Snail2. Это говорит о том, что Snail1 и Snail2 имеют дополнительные роли в индукции роста опухоли [11]. При раковых заболеваниях человека Twist1 связан с метастазами [12] и Snail1 с рецидивом [13].

Большинство органов позвоночных формируются во время эмбриогенеза и сохраняют свою основную структуру во взрослой жизни, но структура ткани молочной железы у репродуктивных самок постоянно изменяется [14]. Перед рождением указанный эпителий молочной железы вторгается из соска в жироуловитель, чтобы образовать небольшую разветвленную проточную сеть. Snail1 и Snail2 контролируют экспрессию ароматазы, которая превращает андрогены в эстрогены. Последние необходимы для роста протоков, поэтому гены SNAI могут играть роль в развитии протоковой сети [15]. Выпуск гормонов яичников в период полового созревания приводит к тому, что дистальные концы каналов молочных желез набухают в луковичные структуры, состоящие из нескольких слоев кубических эпителиальных клеток, называемых концевыми почками (рис. 1) [16]. Экспериментальные данные, свидетельствующие о роли членов семейства улиток при дифференцировке ацини, очень ограничены. В этом отношении клетки эпителия MCF-10A молочной железы, культивируемые на матригеле, образуют ацинарные структуры с характеристиками, обнаруженными в железистом эпителии in vivo [17]. Анализ экспрессии генов в этой клеточной модельной системе выявил значительное количество мРНК Snail2 и E-cadherin, но очень мало млекопитающих Snail1 (Foubert E, Berx G, неопубликованное наблюдение). Аналогичные результаты были получены Комой и его коллегами, использующими человеческие эпителиальные клетки молочной железы, культивируемые на матригеле, что говорит о том, что Snail2 играет активную роль во время лобулоальвеолярной фазы [18]. Молочная железа достигает своей конечной стадии развития во время беременности и лактации. Репродуктивные гормоны индуцируют экспансию и терминальную дифференцировку эпителия молочной железы в секреторные, молочные, лобулярные альвеолы, в то время как большие жировые клетки дедифференцируются в крошечные адипоциты [19]. Во время инволюции молочная железа регрессирует из-за апоптоза альвеолярных эпителиальных клеток и ремоделирования базальной мембраны, и это восстанавливает грудь до ее предыдущего состояния. Snail2 обладает антиапоптотической функцией и может участвовать в заключительных стадиях этого процесса как разрыв, чтобы остановить инволюцию [18].

Роль Snail1 и Twist1 во время развития молочной железы и прогрессирования рака молочной железы. У самок высвобождение гормонов яичников вызывает дальнейшее развитие молочной железы. Snail1 и Snail2 контролируют ароматазу, что указывает на то, что они играют определенную роль в развитии протоковой сети. Соматические мутации и / или аберрантная экспрессия онкогенов могут вызывать пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы. Во время злокачественной прогрессирования рака Snail1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) эпителиальных клеток рака молочной железы, который предоставляет им инвазивные и миграционные способности. Twist1 играет роль в развитии отдаленных метастазов, побуждая раковые клетки проникать в кровоток. В отдаленных органах эти клетки подвергаются мезенхимально-эпителиальному переходу (МЕТ).

Многие процессы развития молочной железы имеют некоторые особенности прогрессирования опухоли, такие как инвазия, повторная активация клеточной пролиферации, устойчивость к апоптозу и ангиогенез. Ингибирование стромальных регуляторов или секретируемых факторов роста и дифференцировки нарушает взаимодействие между эпителием и ECM. Это нарушение может вызывать и стимулировать рак молочной железы (рис. 1).

Рак молочной железы можно классифицировать по различным критериям. Классически две основные гистологические подгруппы определяются морфологически, протоковые и лобулярные карциномы, которые вместе составляют 90% всех случаев рака молочной железы. Канальная карцинома in situ является наиболее распространенным типом неинвазивного рака молочной железы и возникает внутри молочных протоков, тогда как лобулярная карцинома in situ характеризуется аномальным ростом клеток в дольках. Когда опухолевые клетки вторгаются в окружающие ткани и приводят к метастазированию, протоковая карцинома in situ может прогрессировать до инвазивной проточной карциномы и долевая карцинома in situ до дольковой карциномы [20]. Прозрачную карциному in situ и лобулярную карциному in situ можно отличить по выражению E-cadherin. Положительная, но гетерогенная экспрессия E-кадгерина наблюдается при инвазивных протоковых карциномах. Напротив, часто нет экспрессии E-кадгерина при инфильтрировании лобулярных карцином из-за соматических мутаций в CDH1, потери гетерозиготности или метилирования промотора CDH1 [21].

По крайней мере пять молекулярных подтипов рака молочной железы можно различить по их профилям экспрессии генов: просвет A, просвет B, нормальный грудной, HER-2 + / ER- и basallike [5,22]. Люминогенные опухоли положительны для рецептора эстрогена (ER) и экспрессируют эпителиальные маркеры просвета, такие как цитокератин 8 и 18. Основываясь на различиях в гистологическом рационе и прогнозе, просветные опухоли классифицируются как просвет A или просвет B. Клиническое значение нормального грудного вскармливания, как опухоли, по-прежнему вызывает сомнения, поскольку эти поражения последовательно группируются вместе с образцами фиброаденомы и нормальными образцами молочной железы [22]. Вклад ER-пути в EMT хорошо описывается, поскольку статус ER оказывает влияние на биосинтез E-cadherin. В ответ на эстрогенную сигнализацию ER опосредованно активирует MTA3 (ассоциированное с метастазами 1 семейство, член 3), которое образует транскрипционный корецепторный комплекс с Mi-2 / NuRD. Одной прямой функцией этого комплекса является ингибирование Snail1, что ведет косвенно к транскрипционной активации E-cadherin [23]. Совсем недавно было показано, что путь ER может регулировать экспрессию Snail2. Лиганд-активированный ERα образует транскрипционный ингибиторный комплекс с гистондезацетилазой 1 (HDAC1) и ядерным рецепторным корепрессором (N-CoR), что приводит к подавлению промотора Snail2 и приводит к экспрессии E-кадгерина. Альтернативно, экспрессия Snail2 может быть ингибирована посредством инактивации 3-бета гликогенсинтазы киназы посредством активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / AKT при активности ERα [24].

ER-негативные опухоли состоят из опухолей HER-2 (которые сверхэкспрессируют HER-2 и генов, связанных с пути HER-2) и базальноподобных подгрупп. Эти опухоли экспрессируют гены, обычно выраженные в миоэпителии нормальной молочной железы, такие как базальные цитокератины и рецептор эпидермального фактора роста. Они обычно характеризуются высоким гистологическим классом, устойчивостью к химиотерапии и плохим прогнозом [5,22]. Базальноподобные опухоли часто неправильно описаны в литературе как тройной отрицательный рак (отрицательный для ER, рецептор прогестерона и HER-2) [25]. Действительно, у большинства трехотрицательных видов рака есть базальноподобный фенотип, но некоторые из них не выражают базальные маркеры. С другой стороны, небольшая подгруппа базальноподобных видов рака выражает либо гормональные рецепторы, либо HER-2 [26].

Иммуногистохимический анализ показал, что агрессивные, слабо дифференцированные опухоли обычно выражают базальные маркеры, типичные для базальноподобного фенотипа [5]. Статистический анализ образцов аденокарциномы молочной железы коррелировал высокую экспрессию ZEB1 с клинико-патологическими особенностями, такими как плохо дифференцированные опухоли, метастаз и плохое выживание. [27]. Анализ микроматрицы выявил экспрессию Snail2 в базально-подобных клеточных линиях рака молочной железы [28]. Было продемонстрировано, что опухоли, экспрессирующие высокие уровни мРНК SNAI2, имеют базальноподобный фенотип [29]. Эти данные указывают на то, что ЕМТ преимущественно проявляется в более агрессивных опухолях молочной железы базального фенотипа.

Одним из ключевых молекулярных изменений в ЕМТ является подавление E-cadherin, что приводит к снижению адгезии клеток-клеток и дестабилизации эпителиальной архитектуры. Несколько факторов транскрипции, так называемые индукторы ЕМТ, действуют как транскрипционные репрессоры E-cadherin и непосредственно модулируют экспрессию многих генов, участвующих в инвазии и метастазировании рака, и, следовательно, способствуют ЕМТ in vitro [30]. К этим факторам транскрипции относятся члены семейства улиток (SNAI1 / Snail1 и SNAI2 / Snail2 / Slug) и ZEB (семейство гобобокса с привязкой к цинковым пальцем E-box) (ZEB1 / δEF1 и ZEB2 / SIP1), основные коэффициенты спирального спирали, такие как E12 / E47 и Twist1, а также недавно идентифицированные факторы CBF-A (фактор связывания CArG-A), FOXC2 (forkhead 1), HOXB7 (гомеобокс-ген B7), Goosecoid и KLF8 (фактор, подобный Krüppel 8) [2 , 30,31]. Было показано, что большинство этих факторов транскрипции связывают и подавляют промотор CDH1, но прямое взаимодействие Twist1 с этим промотором не доказано [12,32].

Пейнадо и его коллеги [33] предложили модель, в которой во время EMT / вторжения участвуют различные репрессоры E-cadherin. В этой модели Snail1 и ZEB2 играют роль в индуцировании первых шагов ЕМТ, которые приводят к инициированию инвазивного процесса, тогда как Snail2, E47 и ZEB1 способствуют поддержанию миграционного, инвазивного фенотипа, а Twist1 играет критическую роль в развитие отдаленных метастазов, побуждая раковые клетки проникать в кровоток [12]. ЕМТ является переходным, обратимым процессом и, скорее всего, встречается только в небольших группах клеток или изолированных клетках в инвазивных областях опухолей. Таким образом, опухолевые клетки, подвергающиеся частичной ЕМТ, и поэтому демонстрирующие только некоторые особенности программы развития, трудно отличить от ассоциированных с опухолью фибробластов, имеющих сходные характеристики. Тем не менее многие потенциальные маркеры описаны для мониторинга ЕМТ в образцах тканей и в биологических жидкостях [34].

Кроме того, другие недавние данные дают дополнительные доказательства участия различных механизмов ЕМТ при раке молочной железы, включая сигнальные пути, микро-среду и вновь обнаруженные белки развития, действующие выше по течению от индукторов ЕМТ. Несколько классических сигнальных каскадов (трансформирующий фактор роста (TGF) -β, Wnt и сигнальная сигнализация тирозинкиназы), которые приводят к экспрессии индукторов ЕМТ, активны во время развития и развития рака [35]. На рисунке 2 представлен схематический обзор регуляторов восходящего потока Snail1 / Snail2 и Twist1 и их соответствующих последующих потоков.

Snail1 и Twist1 способствуют ряду нормальных процессов и прогрессированию рака в молочной железе. Snail1 и Twist1 способствуют разным развитию и патологическим последствиям в молочной железе. Несколько сигналов эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ), индуцирующие сигналы в эпителиальных клетках груди, вызывают факторы транскрипции Snail1 и Twist1. Показаны примеры эффекторных или прямых генов-мишеней, которые регулируются Snail1 и Twist1 для получения указанных результатов. Обратите внимание, что во многих случаях были идентифицированы многочисленные цели, которые опосредуют конкретный результат, но здесь показан только один пример целевого или эффекторного гена. AKT2, v-akt мышиный тимома вирусный онкогенный гомолог 2; CAR, coxsackie-вирус и рецептор аденовируса; HIF-1α, индуцируемый гипоксией фактор-1 альфа; IL-6, интерлейкин-6; LBX1, ladybird homeobox 1; MiR-10b, microRNA-10b; NF-κB, ядерный фактор-κB; p21, ингибитор циклинзависимой киназы 1A; p16, ингибитор циклоинзависимой киназы 2A; Src-1, коактиватор стероидных рецепторов-1; TGF-β, трансформирующий фактор роста-бета; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; TrkB, рецептор нейтрофильной тирозинкиназы; Wnt, семейство сайтов интеграции MMTV без крыла; YB-1, Y-box-связывающий белок 1; ZEB1, цинковый палец E-box-binding homeobox.

Несмотря на свою функцию супрессора опухоли в нормальных условиях, TGF-β является мощным индуктором EMT (рисунок 2). Сообщалось, что клетки NMuMG, линия эпителиальных клеток молочной железы мыши, проходят ЭМТ после лечения TGF-β [36]. Фосфорилированные белки Smad транслоцируются в ядро ​​и контролируют экспрессию генов-мишеней [2]. Smads имеют низкое сродство к ДНК и взаимодействуют с ДНК-связывающими кофакторами для получения высокой аффинности и селективности для конкретных генов-мишеней [37]. Эксперименты с иммунопреципитацией и иммунопреципитацией хроматина идентифицировали Snail1 как кофактор для Smad3 / 4. TGF-β приводит к транслокации Snail1 в ядро, где он взаимодействует с активированным Smad3 / 4. Этот комплекс связывает промоторы CDH1 и рецептора Coxsackie- и аденовируса (CAR), у которых есть E-box и близнец-связывающий элемент поблизости. In vivo комплекс Snail1-Smad3 / 4 был обнаружен в ядре опухолевых клеток на инвазивном фронте [38]. Другим белком, который взаимодействует с Smads, является белок большой группы подвижности A2 (HMGA2), фактор связывания хронита негистона, содержащий три адгезионных домена A / T, которые позволяют ему связываться с A / T-богатыми последовательностями в малой канавке ДНК [39]. В эпителиальных клетках молочной железы TGF-β индуцирует HMGA2 через путь Smad [40]. В свою очередь, HMGA2 связывает промотор SNAI1 в сотрудничестве с Smads и индуцирует экспрессию SNAI1, рекомпрессию CDH1 и индуцированную TGF-β EMT. HMGA2 действует как специфический регулятор Snail1 и, возможно, также Twist1, Snail2, ZEB1 и ZEB2, возможно, путем общей реорганизации хроматина и связывания ДНК доменов крюка A / T [41].

Новый восходящий регулятор Snail1 — Ladybird homeobox 1 (LBX1), транскрипционный фактор, замешанный в нормальном миогенезе и нейрогенезе. LBX1 над экспрессией в клетках MCF-10A вызывает ЭМТ, улучшает миграцию и увеличивает популяцию CD44 + / CD24. Наблюдалось значительное увеличение уровней эндогенной мРНК TGF-β2, SNAI1 и ZEB1 / 2, и анализ промотора показал, что LBX1 непосредственно активирует промоторы SNAI1 и ZEB1. На основе микрочипов РНК и иммуногистохимии белков экспрессия LBX1 ассоциировалась с тройными отрицательными базальноподобными опухолями [42].

Хорошо изучена роль белка-1-связывающего Y-box млекопитающих (YB-1) в опухолевом генезе молочной железы. Повышенная экспрессия YB-1 в молочных железах вызывает хромосомную нестабильность и индуцирует карциному молочной железы у лактирующих трансгенных мышей [43], тогда как гиперэкспрессия YB-1 в клетках аденокарциномы MCF7 усиливает их пролиферацию и образование колоний в мягком агаре [44]. YB-1 участвует в фундаментальных процессах, таких как восстановление ДНК, транскрипция мРНК, сплайсинг, трансляция и стабилизация [45]. Сверхэкспрессия YB-1 в клетках MCF-10A, трансформированных H-Ras, индуцирует ЕМТ, сопровождающуюся повышенным метастатическим потенциалом и сниженной скоростью пролиферации, но клетки не образуют опухоли in vivo. Анализ гена микроматрицы показал, что YB-1 увеличивает экспрессию TWIST1 на транскрипционном и трансляционном уровнях и непосредственно активирует кеп-независимый трансляцию млекопитающих Snail1. In vivo экспрессия YB-1 была связана с потенциально метастатическими клетками рака молочной железы и плохим клиническим исходом и обратно коррелировала с уровнями экспрессии CDH1 в образцах рака молочной железы [46].

Из недавнего скрининга библиотеки интерференции РНК в клетках, дефектных на ранних стадиях метастазов (миграция и инвазия), KLF17 был идентифицирован как подавитель метастазов в раке молочной железы человека. Потеря KLF17 приводит к метастазированию посредством прямого регулирования Id1. Более того, была обнаружена обратная корреляция между экспрессией KLF17 и Id1 в образцах рака молочной железы человека. Этот корабль отношения потенциально может быть использован для прогнозирования метастатического состояния первичного рака молочной железы [47].

Читайте также:  Золотым стандартом адъювантной химиотерапии рака молочной железы является

Стероидный рецептор-коактиватор-1 (Src-1) и гипоксиочувствительный фактор-1α (HIF-1α) являются вновь обнаруженными регуляторами восходящего потока Twist1 (рисунок 2) [48,49]. Src-1 способствует транскрипции путем взаимодействия с ядерными рецепторами и факторами транскрипции. Src-1 сильно экспрессируется в HER-2-положительном раке молочной железы и коррелирует с рецидивом заболевания и резистентностью к эндокринной терапии [50]. Вместе с PEA3 (активатор 3 усилителя полиомавируса) Src-1 связывается и активирует проксимальный промотор TWIST1, усиливая инвазию и метастазирование рака молочной железы [48]. Сообщалось, что HIF-1α индуцирует Snail1, ZEB1, ZEB2 и E47 [51,52]. Мыши HIF-1α и TWIST1-null показывают фенотипические сходства, которые указывают на возможную связь между этими генами [8,53]. Это предположение подтверждается исследованиями, показывающими, что HIF-1α может связывать и активировать промотор TWIST1 через элемент реакции гипоксии. Это может представлять собой ранний шаг и критический механизм, вызывающий индуцированную гипоксией опухолевую прогрессию и метастазирование [49].

Установление экспериментальных данных показывает, что факторы транскрипции Snail1 и Twist1 контролируют пролиферацию и выживание клеток, что имеет серьезные последствия для развития рака. Фактически, upregulation Snail1 может быть быстро индуцированной эпигенетической вариацией, направленной на генетическое ингибирование гибели клеток. Действительно, экспрессия Snail1, по-видимому, защищает клетки от опосредованной каспазой запрограммированной клеточной гибели, вызванной истощением сыворотки или сигналами после терапевтических агентов, TNF-α и повреждения ДНК [54, 55]. В этом контексте следует отметить, что высоко гомологичный ген Snail2, по-видимому, является мишенью р53 и действует как антагонист PUMA (p53-upregulated modulator of apoptosis) [56]. Как и Snail1, Twist1 также, по-видимому, способен регулировать резистентность клеток рака молочной железы к химиотерапевтическим средствам, таким как паклитаксел. Twist1 трансактивирует AKT2, что приводит к увеличению выживаемости, миграции и инвазивности [57]. Кроме того, химиотерапевтическое лечение клеток рака молочной железы адриамицином приводит к повышению активности Twist1 и его взаимодействию с p53-MDM2. Только клетки, проходящие ЭМТ-дисплей, усиливают инвазивность и множественную лекарственную устойчивость [58]. Twist1 и Snail1, по-видимому, играют центральную роль в метастазе, индуцированном TrkB, рецептором нейтрофильной тирозинкиназы, главным образом путем подавления аноики [59]. Кроме того, недавно было обнаружено, что белки Twist отвечают за обход старения, вызванного Oncogen ErbB2 или Ras. Это объясняется, по крайней мере, частично белками Twist, подавляющими как транскрипцию p21CIP1 (не зависящим от р53 образом), так и p16Ink4a [60]. Эти результаты показывают, что белки Snail1 и Twist обладают вдвойне разрушительным эффектом с мощными функциями прокурвивальных функций, которые в сочетании с EMT дают объяснение сильного вклада в прогрессирование опухоли. Отношения между Snail1, Twist1 и AKT2, TrkB, p21 и p16 изображены на рисунке 2.

В дополнение к роли, которую играет индукция ЕМТ факторами роста и сигнальными путями развития при прогрессировании рака, также участвует микроустановка опухоли. Микроорганизмы воспалительной опухоли развиваются по мере роста опухолей с инфильтрацией иммунных клеток и активацией воспалительных реакций. Воспалительные клетки, особенно связанные с опухолью макрофаги (ТАМ), обычно обнаруживаются на инвазивном фронте более продвинутых опухолей [61]. TAM облегчают ангиогенез, расщепление ECM и ремоделирование тканей и тем самым способствуют подвижности опухолевых клеток. ТАМ также секретируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α. Ву и его коллеги [62] продемонстрировали, что Snail1 может быть стабилизирован TNF-α посредством активации пути NF-κB. TNF-α и NF-κB индуцируют сигнальную кость COP9 (CSN2), вторую и наиболее консервативную субъединицу сигнальной клетки COP9, которая ингибирует убиквитинирование и деградацию Snail1. Эти исследователи также показали, что нокдаун Snail1 подавляет как внутреннюю, так и воспалительную миграцию, которая обеспечивает правдоподобный механизм индуцированного воспалением метастазирования [62]. Другое исследование было посвящено IL-6, плейотропному цитокину, который участвует в остром воспалении [63]. Было показано, что повышение уровня IL-6 в сыворотке коррелирует с прогрессирующей стадией опухоли молочной железы, метастазами и плохим прогнозом [64, 65]. Клетки MCF7, которые конститутивно экспрессируют IL-6, демонстрируют фенотип ЕМТ, характеризующийся повышением активности Snail1 и Twist1. Альтернативно, они также наблюдали, что клетки MCF7, сверхэкспрессирующие Twist1, продуцируют больше IL-6 из-за аберрантной активации STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3), что иллюстрирует роль IL-6 в прогрессировании рака молочной железы и, в конечном счете, при метастазировании [63] ,

Существует сильная связь между воспалением и опухолегенезом. При воспалительных заболеваниях NF-κB является одним из ключевых путей, генерирующих петлю, которая поддерживает воспалительные сигналы, индуцируя широкий спектр провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста. Набор иммунных клеток, TAM и связанных с раком фибробластов, продуцирующих NF-κB и HIF-1α, генерирует микро-среду, способную стимулировать прогрессирование опухоли. При развитии рака NF-κB связан с резистентностью к апоптозу и повышенным ангиогенезом [66]. Хотя TGF-β описывается как противовоспалительный цитокин, он способствует образованию связанных с раком фибробластов посредством активации резидентных фибробластов. TGF-β является наиболее мощным индуктором Snail1, который, по-видимому, способен регулировать экспрессию провоспалительных интерлейкинов [66].

Помимо воспалительных цитокинов, матричные металлопротеиназы (ММР) также являются важными участниками прогрессирования опухоли, поскольку они ухудшают структурные компоненты ECM, что позволяет инвазию опухолей и метастазы. В опухолях молочной железы MMP-3 часто регулируется. Он может индуцировать экспрессию Snail1 и ЕМТ за счет увеличения производства клеточных реактивных видов кислорода. MMP-3-индуцированный EMT вызывает повреждение ДНК и геномную нестабильность [67].

Рецидив и последующее метастатическое распространение на отдаленные участки являются основной причиной смерти от рака. Тем не менее, образование метастазов считается неэффективным процессом, потому что в кровоток проникают тысячи раковых клеток, но выживают только несколько клеток, достигают вторичных органов и колонизируют их [68]. В последнее время наблюдается повышенный интерес к одной конкретной популяции клеток так называемых раковых стволовых клеток (CSC), поскольку они могут быть ответственны за неудачу терапии и рецидив рака. Особенности стволовых клеток включают самообновление, способность дифференцироваться и устойчивость к химиотерапевтическим лекарственным средствам и радиации [69]. CSCs были впервые выявлены в гемопоэтической системе [70], а в последнее время они также описаны в твердых опухолях молочной железы, толстой кишки и мозга [71,72]. Аль-Хадж и его коллеги [71] изначально описали CD44 + / CD24- / низкий фенотип как признак CSC человека. Эта популяция клеток, которая была фракционирована от первичного инвазивного рака молочной железы и метастатических плевральных выпот, имеет классические черты нормальных стволовых клеток и может образовывать опухоли у иммунокомпрометированных небеспособных диабетов / тяжелых комбинированных иммунодефицитов (NOD / SCID). Заболеваемость CD44 + / CD24 связана с экспрессией базальных / мезенхимальных или миоэпителиальных маркеров и обогащена базальноподобными и BRCA1 мутантными опухолями молочной железы [71]. Происхождение грудных CSCs (BCSCs) до сих пор неясно. Одна из гипотез состоит в том, что BCSC производны от трансформированных, резидентных тканевых стволовых клеток, которые изредка производят копию самих себя, но чаще всего генерируют дочерние клетки с ограниченной опухолегенностью. Альтернативно, CSC могут быть получены из трансформированных дифференцированных эпителиальных клеток, которые приобретают характеристики стволовых клеток. Повторение рака после терапии показывает, что у пациентов, получавших лечение, все еще имеется небольшая популяция опухолевых CSC [69]. Клеточные трансформации, необходимые для сопротивления, показывают сходство с некоторыми изменениями, необходимыми для приобретения более агрессивного фено-типа. В этом отношении несколько исследований связывают EMT с CSC и неудачей терапии.

Считается, что сигнальный путь Wnt необходим для самообновления раковых клеток. Тройно-отрицательная клеточная линия SUM1315 известна своей сильной активностью Wnt и ее способностью метастазировать в легкие у мышей [73]. Эта клеточная линия демонстрирует CD44 + / CD24-профиль и сильную экспрессию SNAI2 и TWIST1. Ингибирование пути Wnt увеличивает популяцию CD44- / CD24 и блокирует образование опухоли, потому что уровни Snail2 и Twist1 снижаются, а экспрессия эпителиальных маркеров увеличивается [68]. Дальнейшие исследования необходимы для определения того, повлияют ли терапия, нацеленные на путь Wnt, на рецидив опухоли и / или метастазы.

Недавно был описан новый подтип рака молочной железы, а именно метапластические раковые опухоли молочной железы (MBC), которые являются агрессивными, химиорезистентными опухолями, связанными с плохим результатом. MBC часто являются тройными отрицательными и экспрессируют базальные эпителиальные маркеры. Основываясь на интегрированном геномно-протеомном подходе, MBC представляют собой независимый подтип, который отличается от базальноподобных видов рака. Их транскрипционные профили тесно связаны с клоудином-низким раком [74]. Клаудин-низкие раковые заболевания представляют собой новую подгруппу рецепторно-отрицательных опухолей молочной железы, характеризующуюся потерей генов, участвующих в клеточной клеточной адгезии и сильной экспрессией мезенхимальных маркеров, таких как виментин [75]. Сообщалось, что образцы экспрессии генов CD44 + / CD24-клеток показали значительную корреляцию с подгруппой клаудин-низшая. Более того, остаточные раковые клетки после традиционной терапии представляют собой опухолевые инициативные клетки, которые могут быть более устойчивыми и иметь больше мезенхимальноподобных признаков, которые являются характеристиками опухолей с низким содержанием клаудина [76]. Кроме того, опухоли с низким содержанием клаудина и MBC обогащены маркерами, подобными стволовым клеткам (высокие отношения CD44 / CD24 и CD29 / CD24) и маркерами ЕМТ (сильная экспрессия SNAI2 и TWIST1 в MBC и сильная SNAI3 в клетках с низкой опухолью клаудина) [74 ].

Предполагая, что метастазы требуют распространения опухолевых стволовых клеток или опухолевых клеток, проходящих ЕМТ, представляется вероятным, что такие клетки должны быть обнаружены среди циркулирующих опухолевых клеток (КТК), обнаруженных у пациентов с раком молочной железы. Образцы крови пациентов, положительные для КТК, анализировали на маркеры ЕМТ (Twist1, Akt и PI3Kα) и альдегиддегидрогеназу 1 BCSC, детоксицирующий фермент, ответственный за окисление внутриклеточных альдегидов [77]. Экспрессия маркеров ЕМТ и альдегиддегидрогеназы 1 коррелировала с плохим ответом на терапию, связанную с раком молочной железы. Значительная доля пациентов с КТК пациентов с МВС показывает особенности ЕМТ и опухолевых стволовых клеток, что свидетельствует о резистентных к терапии клетках. Обнаружение и характеристика КТК, проявляющих ЕМТ или метаболизм стволовых клеток, может быть мощным диагностическим инструментом для стратификации пациентов, раннего выявления неудачи терапии или потенциального риска резистентности к данному терапевтическому вмешательству [77].

Изучена взаимосвязь между ЕМТ и ЦОС. Мани и его коллеги [78] предположили, что клетки, которые подверглись ЕМТ, ведут себя во многих отношениях, таких как стволовые клетки, выделенные из нормальных или неопластических популяций клеток. Когда SNAI1 и TWIST1 экспрессировались в эпителиальных клетках молочной железы человека (HMLE), HerML / neu-трансформированных HMLE и V12H-Ras-трансформированных HMLE, клетки проходили через EMT и приобретали большую способность к формированию маммосферы и CD44 + / CD24-экспрессию шаблон. Хотя эти обогащенные CD44 + / CD24-клетки считались стволовыми клетками, образование опухолей in vivo наблюдалось только в V12H-растранформированных HMLE при сверхэкспрессии SNAI1 или TWIST1 [78]. Сопоставимые результаты были сообщены Морелем и его коллегами [79], что демонстрирует, что CSC могут развиваться из HMLE при аберрантной активации Ras / mitogen-активированного протеинкиназного пути.

В последние несколько лет значительные доказательства показали, что небольшие РНК-виды участвуют в контроле стабильности или трансляции РНК. МикроРНК (miRNAs) участвуют в физиологических процессах, таких как дифференцировка мышц, а также в начале и / или прогрессии нескольких патологий, таких как рак. Более 50% человеческих miRNAs расположены в хрупких хромосомных областях, которые подвержены мутациям при развитии опухоли [80]. Функциональная характеристика показала, что miRNAs могут действовать как онкогены (miR-21, miR-155, miR-17-92 кластер) или в качестве генов-супрессоров опухолей (miR-34a, let-7), замачивая целевые гены, кодирующие опухолевые супрессоры или онкогенные белки , соответственно [80].

Семейство miR-200 состоит из двух подгрупп, расположенных на хромосомах 1 (miR-200b, miR-200a и miR-429) и 12 (miR-200c и miR-141) и предсказанных для нацеливания на большую общую группу генов [81] , Экспрессия семейства miR-200 обогащена дифференцированными эпителиальными тканями. В нескольких исследованиях была показана обратная корреляция между экспрессией семейства miR-200 и факторами транскрипции ZEB [82, 83]. Подавление эндогенных членов семейства miR-200 достаточно, чтобы индуцировать ЕМТ, тогда как их эктопическое выражение индуцирует МЕТ в нормальных и раковых клеточных линиях путем прямого нацеливания на ZEB1 / 2 [83]. miRNA-скрининг при раке молочной железы человека выявил метастатические супрессорные miRNAs (miR-335, miR-126) [84] и прометастатические miRNAs (miR-10b, miR-373, miR-520c) [85,86]. Было показано, что miR-10b необходим для инвазивности in vitro и метастазов in vivo. Twist1 может связывать и активировать промотор MIR10B, что приводит к повышению активности прометастатического гена RHOC и к поступательному ингибированию HOXD10, ингибитора генов, участвующих в миграции клеток, и ремоделирования ECM [86]. Растущие доказательства показывают важность miRNAs в стволовых клетках и CSC. Факторы эмбриональных стволовых клеток Oct4, Nanog и Sox2 могут занимать промоторы многих факторов транскрипции и регуляторных последовательностей 14 miRNAs [87]. Более того, эмбриональные стволовые клетки, дефицитные в ферментах, обрабатывающих miRNA, имели уменьшенную способность к дифференциации и самообновлению [88]. Выделение опухолеобразующих клеток из грудей пациентов до и после химиотерапии показало, что после химиотерапии эти клетки были устойчивы к лекарственным средствам и не выражали членов семьи let-7 и miR-200. Эксперименты доказали, что эти miRNAs были усилены, когда предпочтение отдавалось дифференциации, что указывает на то, что стволоподобные раковые клетки не имеют экспрессии как семейств let-7, так и miR-200 [89]. Некоторые из прогнозируемых мишеней членов семейства miR-200, таких как Sox2, KLF4 и многокомпонентный репрессор Bmi1, участвуют в поддержании или индуцировании фенотипа стволовых клеток [90,91]. Было показано, что miRNAs в клетках рака поджелудочной железы и колоректального рака могут контролировать свойства стебля. Сильная экспрессия ZEB1 ассоциировалась с избыточной экспрессией Bmi1 в недифференцированных опухолевых клетках, тогда как Bmi1 отрицательно регулировался членами семейства miR-200 (в частности miR-200c) и miR-203, а в меньшей степени miR-183, так называемым стеблеобразованием miRNAs [92]. Недавно также было показано, что нормальные стволовые клетки молочной железы и стволовые клетки рака молочной железы с пониженной экспрессией членов семейства miR-200 имеют повышенную экспрессию Bmi1 [93].

Рак молочной железы, наиболее распространенный рак среди женщин, представляет собой гетерогенное заболевание с точки зрения гистологии опухолей, клинического проявления и реакции на терапию. Поскольку метастатическое распространение опухолевых клеток отвечает за почти все случаи смерти от рака молочной железы, значительный интерес вызвал полное понимание молекулярных процессов с целью разработки схем оценки риска и подходящих маркеров для оценки эффективности терапии. EMT — биологический морфогенетический процесс, при котором эпителиальные клетки подвергаются морфологическим изменениям, теряя свои эпителиальные характеристики и получая мезенхимальные особенности. Переключатель в определенных маркерах дифференциации сопровождается функциональными изменениями, необходимыми для миграции клеток и вторжения в ECM. В патологических условиях ЕМТ рассматривается как реактивация процесса развития, контролируемого сетью регуляторов транскрипции. Накопленные данные подтверждают представление о связи между ключевыми молекулами ЕМТ, такими как Snail1 и Twist1, и прогнозом плохого рака, резистентностью к химиотерапии и началом ранних стадий метастазирования. Возрастает интерес к исследованию важности воспаления во время опухолевого генеза. Воспалительные сигналы, продуцируемые иммунными клетками NF-κB, HIF-1α и TGF-β, TAM и связанные с раком фибробласты, которые генерируют микроокружение, которое приводит к прогрессированию рака. Более того, регуляция пролиферации и выживания в раковых клетках может связывать ЕМТ с стеблем. Считается, что стволовые клетки рака ответственны за неудачу терапии и рецидив рака. Знание молекулярной сигнатуры программы EMT поможет понять сложность этих различных функций. Это может в конечном итоге открыть новые возможности для развития целевых терапий для восстановления состояния эпителия и иммунокомпетентности с целью снижения смертности от рака молочной железы.

BCSC: стволовые клетки рака молочной железы; CSC: раковые стволовые клетки; CTC: циркулирующая опухолевая клетка; ECM: внеклеточная матрица; ЭМТ: эпителиально-мезенхимальный переход; ER: рецептор эстрогена; HER: рецептор человеческого эпидермального фактора роста; HMLE: эпителиальная клетка молочной железы человека; HIF-1α: гипоксия индуцибельный фактор-1 альфа; HMGA2: белок группы высокой подвижности A2; IL: интерлейкин; KLF: Krüppel-подобный фактор; LBX1: ladybird homeobox 1; MBC: метапластический рак молочной железы; MET: мезенхимально-эпителиальный переход; miRNA: микроРНК; MMP: матриксная металлопротеиназа; NF: ядерный фактор; PI3K: фосфоинозитид-3-киназа; Src-1: коактиватор стероидных рецепторов-1; TAM: связанный с опухолью макрофаг; TGF: трансформационный фактор роста; TNF: фактор некроза опухоли; YB-1: Y-box-связывающий белок 1; ZEB: цинковый палец E-box-binding homeobox.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Это исследование финансировалось грантами FWO, Geconcerteerde Onderzoeksacties из Университета Гента, Бельгийской федерации против рака, Ассоциации международных исследований рака (Шотландия) и FP7 (TUMIC) Европейского союза. Мы признаем д-ра Амина Бредана за критическое чтение рукописи и членов наших исследовательских групп за ценные обсуждения.

источник