Меню Рубрики

Тромбоцитопения при раке молочной железы

Удаление груди — нередко болезненный вопрос для женщины с раком молочной железы. Однако избавляться от пораженного органа целиком нужно далеко не всегда. Иногда грудь можно сохранить, убрав только опухоль.

Не всегда нужно удалять и подмышечные лимфоузлы. Даже если вам показано удаление молочной железы, у вас есть возможность бесплатно и единовременно сделать реконструкцию — установить имплантаты по квоте.

Вместе с врачами-онкологами, резидентами Высшей школы онкологии Александром Петрачковым и Анной Ким мы сделали подробный разбор темы.

Онкологическая хирургия молочной железы делится на два вида:

  1. удаление всего органа (органоуносящая операция);
  2. удаление только части органа (органосохраняющая операция).

Мастэктомия — это удаление молочной железы целиком. Единых показаний для ее удаления нет.

Однако обычно мастэктомию проводят, если есть:

  • внутрипротоковая карцинома, которая занимает почти всю железу;
  • несколько очагов. Грубо говоря, вырезать несколько кусков ткани нецелесообразно;
  • желание пациентки (в том числе при совмещении с реконструкцией молочной железы);

Важно! Удаление опухоли или всей железы при метастатическом раке груди нецелесообразно! Это возможно только при наличии осложнений со стороны первичной опухоли.

Да. Чем ниже стадия, тем более щадящие варианты мастэктомии могут быть. Например, возможно полное сохранение всей кожи и соска, а вместо удаленной железы ставится имплантат.

При необходимости реконструкция проводится в несколько этапов — ставится временный имплантат, расширяется и заполняется водой. Затем он растягивает кожу, создавая объем для новой молочной железы. После этого хирург меняет протез на постоянный с силиконом.

Это дискуссионный вопрос. Сейчас считается, что необходимо удалять только клинически позитивные узлы или когда сигнальные лимфоузлы не обнаруживаются. Удаление лимфоузлов действительно снижает количество рецидивов, но качество жизни пациентки может сильно снизиться.

Раньше полная подмышечная лимфодиссекция была популярной операцией, когда онкология была более радикальной. Сейчас от этого подхода уходят. Многие зарубежные исследователи считают удаление лимфоузлов стадирующей операцией. Она нужна, чтобы понять, насколько распространилось заболевание, и выбрать тактику лечения.

Сейчас ее должны делать в следующих случаях:

  • при пораженных сигнальных лимфоузлах,
  • при выраженных клинических показаниях, когда до начала лечения есть пораженные лимфоузлы и они не исчезают после химиотерапии.

Вообще я о таких прецедентах слышал. Но есть правила, как обязан себя вести онколог — он должен обсуждать все возможные варианты с пациенткой. Органосохраняющая операция и мастэктомия обладают схожей эффективностью.

Выбирать, что ей будут делать, будет только пациентка. Если мы видим небольшую опухоль, то мы предлагаем оба варианта.

Женщины бывают разные. Они хотят разных вещей и по-разному относятся к своему организму, телу. Кто-то очень боится рака и настроена еще до визита к врачу все удалить, не всегда врач может переубедить.

Такие прецеденты должны уйти в прошлое, потому что сам пациент должен решать, что ему больше нужно, если врач не видит препятствий со стороны своих возможностей и онкологических познаний.

Частные клиники общего профиля также занимаются реконструкцией после удаления железы. Однако клиники эстетической медицины специализированно занимаются эстетической хирургией — подтяжкой и увеличением молочных желез.

Эстетикой с точки зрения реконструкции занимаются в основном в государственных крупных центрах. Эти операции входят в раздел государственного финансирования. Можно получить операцию по квотам, государство их оплатит.

Чаще всего имплантаты производятся в Америке. Сейчас стали появляться протезы из Кореи, Мексики, Германии и других стран. Какой имплантат достанется пациентке — зависит от того, что разыграно в тендере. Протезы пока не подвергаются импортозамещению.

Они все схожего хорошего качества, стерилизованы и запечатаны. По факту разницы между ними нет — такие же используют в частных клиниках пластической хирургии.

  1. Лимфорея (когда копится жидкость после имплантации) — необходимо пунктировать или дренировать;
  2. Кровотечения;
  3. Протрузии имплантатов (когда имплантат продавливает кожу на месте шва). От этого никто не застрахован, но наибольшие риски есть у пациенток после лучевой терапии — кожа истончается, нарушается ее кровоснабжение и риск осложнений увеличивается.
  1. липосакция, когда забирается собственная жировая ткань в шприцы и потом она пересаживается;
  2. использование лоскута из жировой ткани с сосудами.

Это разные по принципу операции и разные по результату, потому что лоскут позволяет сделать единомоментно полный объем молочной железы. Что же про липофилинг, то это, как правило, не больше 100-200 мл за один сеанс, а это редко когда позволяет полностью восстановить ткань молочной железы.

Органосохраняющие операции предполагают просто удаление опухоли из органа. Формат выполнения зависит от того, насколько большая зона удаляется и насколько женщина хочет косметически восстановить железу.

Можно ограничиться только удалением опухоли:

  • без пластики (с незначительной деформацией, не влияющей на качество жизни);
  • с пластикой лоскутами, восполняющими форму и объем (со спины, живота);
  • с онкопластикой — маскировкой операции под обычную пластическую операцию с помощью перемещения тканей. Это нужно тем, кто хочет неплохой косметический результат (если есть возможность сделать органосохранную операцию).

Если врач предлагает лоскутные пластики, то это тоже может быть исполнено в двух вариантах:

  1. если удалена кожа, то мы берем лоскут с других частей тела с кожей;
  2. если кожа не удалена, то мы можем взять только жир и эта операция часто эстетически выигрышная. Однако она технически сложная: занимает порой 7-8 часов, имеет немало осложнений и мало кто владеет навыками таких операций сейчас.

Показания для органосохраняющей операции — это ранние стадии — T1-T2 (в зависимости от вида новообразования), в том числе после предоперационной химиотерапии.

Фактически, органосохраняющую операцию можно выполнить и при большой опухоли (больше 5 см), просто от органа ничего не останется. Поэтому при больших опухолях мастэктомия целесообразнее.

Примечание: после органосохраняющей операции женщине всегда показан курс (или несколько) лучевой терапии. Теоретически, можно сделать органосохраняющую операцию и на 3-4 стадии, но это необходимо обсудить с врачом. Все зависит от того, какая опухоль у пациентки.

Когда размер опухоли 5 см и больше — в любом случае уйдет большая часть железы и называть операцию органосохраняющей будет уже неразумно. Почему назначается химиотерапия до операции?

Одна из причин — возможность прооперировать органосохранно. Чем меньше размер опухоли, тем меньший объем ткани нужно удалять и тем легче проходит операция. При органосохраняющих операциях можно сделать онкопластику — замаскировать операцию по резекции железы под пластическую операцию. Это будет выглядеть как подтяжка, хотя на самом деле у женщины удалили злокачественную опухоль.

Радикальная резекция не всегда обеспечивает лучший косметический результат по сравнению с мастэктомией.

Лучевая терапия нужна всегда, после нее может много эстетических нюансов:

  • истончение кожи
  • излишняя пигментация кожи
  • сокращение рубцов
  • деформация кожи от лучевого ожога.

К сожалению, все эти эффекты могут помешать эстетическому результату. Но это не отменяет то, что лучевая терапия всегда нужна после органосохранных операций.

Регионы и крупные города уже подтягиваются к Москве и Питеру. А столица и Петербург оперируют на том же уровне, что и западные коллеги. Сейчас общая тенденция – уменьшать объем операций, не делать сверхрадикальных вмешательств, то есть с удалением мышцы.

Если говорить о том, что происходит вне областных центров, то там до сих пор встречаются сверхрадикальные операции. Нужно понимать, что необходимость удаления всей опухоли — это столп всей онкохирургии

Обязательно сначала спросите врача: «Могу ли я сохранить грудь? Если нет, какие есть варианты реконструкции?»

Задача врача — обеспечить полной информацией. Он также должен обеспечить безопасность вмешательства — как онкологического, так и эстетического.

Пациентка приходит к своему онкологу, зная о своей стадии, желании удалить новообразование, страхах. Если она живет далеко и для нее будет проблематично наблюдаться после реконструкции, ей также нужно сказать об этом врачу. Если вы не уверены в своем враче, напишите другим врачам и уточните все.

  • На какой стадии заболевание?
  • Насколько это злокачественная опухоль, требует ли это дополнительного лечения?
  • Какой размер опухоли?
  • Перечислите симптомы: боли, втянутый сосок, гусиная кожа, покраснение и другие поражения кожи.

Все это может послужить критерием к вмешательству и стоит все это задавать своему врачу. Также стоит уточнить, возможна ли реконструкция.

Сохранить грудь — это технически даже проще, чем удалить полностью молочную железу. Однако пока не все и не везде могут делать реконструкции. Обычно происходит так, потому что немногие могут этому обучиться.

Такое бывает из-за дорогого обучения, у кого-то больница не может обеспечить оборудованием, в том числе протезами.

источник

Под тромбоцитопенией подразумевают чрезмерно сниженное количество тромбоцитов в крови. Тромбоциты, иногда называемые кровяными пластинками, отвечают за показатели свертываемости. В норме их уровень составляет 150 000 на микролитр крови. Если их содержание ниже, то говорят о присутствии тромбоцитопении. В большинстве случаев она не является угрозой для жизни и обычно не влечет серьезных проблем со здоровьем, опасными являются только тяжелые ее формы, которые могут стать причиной обширного кровоизлияния. Возникновение тромбоцитопении может быть вызвано разного рода заболеваниями или приемом некоторых лекарственных средств.

Тромбоциты, имеющие чрезвычайно маленькие размеры, значительно меньше эритроцитов или красных кровяных телец. Циркулируя по системе кровотока, в местах повреждения сосудов бляшки Биццоцеро образуют скопления. С целью предотвратить кровопотерю, тромбоциты будто склеиваются между собой, образуя пробку.

Тромбоцитопения, как правило, не проявляется какими-либо характерными симптомами. Обнаруживается эта патология чаще всего случайно, при выполнении анализа крови в связи с совершенно другим заболеванием или плановым обследованием. Но все-таки можно выделить ее наиболее распространенные проявления:

• обильный характер менструаций, возможны кровянистые выделения между ними;

• наличие петихий, представляющих собой плоские красные пятнышки на коже размером с булавочную головку, чаще всего они наблюдаются на голенях и ступнях, иногда образуют группы;

• наличие экхимозов, т.е. кровотечений внутри кожных покровов, которые имеют синий или фиолетовый цвет, позднее меняющийся на желтый или зеленоватый, и внешне напоминают синяк.

Тромбоцитопения, протекающая в тяжелой форме, может стать причиной большой потери крови при травмах. Если количество тромбоцитов в крови выше или равно 50 000/мкл, то при повреждении тканей кровоизлияний не происходит. Если же их содержание падает до 10 000 – 20 000/ мкл, то присутствует угроза самопроизвольно возникающего кровотечения.

Незначительные геморрагии могут происходить и при достаточно высоком уровне тромбоцитов, к ним относятся кровотечения из десен и носа.

• Преднизон. Данное лекарственное средство относится к классу стероидов, обладает некоторым сходством с другим гормоном – кортизоном. Имеет большое количество показаний, одним из которых является иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Положительный эффект в этом случае вызван успокаивающим действием преднизона на чрезмерно активную иммунную систему, что может спровоцировать излишний рост числа тромбоцитов. Проблематичен прием данного препарата больными ВИЧ-инфекцией, поскольку он подавляет и без того сниженную у них деятельность иммунной системы.

• Гамма-глобулин. Этот препарат обычно применяется в комплексе с преднизоном, но может назначаться и как самостоятельное средство. Его капельное введение производят в течение 4-6 часов 1 раз в 1-3 дня.

• Анти D – глобулин назначают только некоторым пациентам, страдающим тромбоцитопенической пурпурой. Применяется он в виде внутривенных инъекций, механизм его действия заключается в том, что он предотвращает уничтожение бляшек Биццоцеро селезенкой.

• Удаление селезенки или спленэктомия. В тех случаях, когда тромбоциты атакуются аутоантителами, селезенке приходится их уничтожать. Казалось бы, ее удаление может способствовать лечению иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Но этот метод применяют только в крайних случаях, когда менее радикальные способы лечения не принесли результата.

Применение глюкокортикоидов способствует повышению уровня тромбоцитов у основной части пациентов. При этом эффективность той или иной дозы можно определить лишь эмпирическим путем. Поэтому дозу в 1.5 мг\кг нельзя считать более действенной, чем дозу в 0.5 мг\кг. В начале лечения взрослого больного доза преднизолона составляет 40-80 мг в день, вводится он по 15 мг через каждые 6 часов.

Другие глюкокортикоиды не обладают явными преимуществами перед преднизолоном. Для внутривенного введения следует предпочесть гидрокортизон, который назначают по 200-300 мг в сутки в течение 3-4 недель до наступления полной или частичной ремиссии. Под полной ремиссией подразумевают одновременное уменьшение кровоточивости и повышение числа тромбоцитов в крови. Ремиссия является частичной, если кровотечение остановлено, но существенного увеличения количества тромбоцитов в крови не наблюдается. После достижения ремиссии дозу препарата можно быстро уменьшить — снижая на 5 мг в сутки и довести до 30-40 мг. После этого уменьшение суточной дозы выполняется медленнее – по 2.5-5 мг в неделю.

Переливание одной единицы тромбоцитарной взвеси должно повышать содержание тромбоцитов в крови на 5-10 Х 109 \л уже в течение первого часа. Если такого повышения не происходит, то проведение следующего переливания считается малообоснованным.

В медицинской практике существуют случаи эффективного лечения винкристином, азатиоприном, а-интерфероном, циклоспорином, циклофосфамидом, аминокапроновой кислотой, путем облучения селезенки, плазмофорезом и др. Но эффективность этих методов не является научно обоснованной в многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Тромбоцитопения встречается у онкологических больных достаточно часто, основные причины её развития представлены в таблице.

Цитостатическое / цитотоксическое воздействие

Больные получающие лучевую или химиотерапию

Вытеснение нормального кроветворения

Больные с лейкозами (вне ремиссии и лечения), или метастатическим поражением костного мозга

Пациенты с хроническим лимфолейкозом

ДВС-синдром, массивная кровопотеря, синдром массивных трансфузий использование АИК или целлсейвера

Тяжелая инфекция шок различной этиологии, хирургиче­ские вмешательства

Нарушение функции тромбоцитов

Связь с патологическим белком, внутренний дефект

Острый миелоидный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема

Основная опасность тромбоцитопении — риск развития кровоизлияний в жизненно важные органы (головной мозг и т. д.) и тяжелых неконтролируемых кровотечений. Трансфузии донорских тромбоцитов позволяют предупреждать (профилактические трансфузии) или контролировать (лечебные трансфузии) геморрагический синдром у больных с тромбоцитопенией, обусловленной недостаточным образованием или повышенным потреблением тромбоцитов. При повышенном разрушении тромбоцитов заместительные трансфузии обычно малоэффективны, хотя гемостатический эффект может быть достигнут при значительном увеличении дозы переливаемых тромбоцитов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Конкретные показания к переливанию донорских тромбоцитов устанавливает лечащий врач в зависимости от клинической картины, причин тромбоцитопении, степени ее выраженности и локализации кровотечения, однако существует ряд ориентиров, которые необходимо помнить.

  • Уровень тромбоцитов в крови >50х10 9 /л обычно достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных хирургических вмешательств (время кровотечения в пределах нормы составляет 2-8 мин) и не требует проведения трансфузий. Наличие геморрагического синдрома у таких больных связано с другими причинами (нарушение функции тромбоцитов, повреждение сосуда, ДВС-синдром, передозировка антикоагулянтов и т. д.).
  • При снижении уровня тромбоцитов (до 20х10 9 /л и менее) проявления геморрагического синдрома (геморрагии и петехии на коже и слизистых, появляющиеся спонтанно или при незначительном контакте, спонтанная кровоточивость слизистых ротовой полости, носовые кровотечения), скорее всего, связаны с тромбоцитопенией. При спонтанном геморрагическом синдроме на фоне тромбоцитопении 9 /л необходимо переливание донорских тромбоцитов. При уровне тромбоцитов 20-50х10 9 /л решение принимают в зависимости от клинической ситуации (риск профузного кровотечения, дополнительные факторы риска кровотечения или кровоизлияния и т. д.).
  • Мелкоточечные геморрагии на верхней половине туловища, кровоизлияния в конъюнктиву, глазное дно (предвестники кровоизлияния в головной мозг) или клинически значимое локальное кровотечение (маточное, желудочно-кишечное, почечное) обязывают врача к экстренному переливанию тромбоцитов.
  • Переливание тромбоцитарного концентрата при повышенном разрушении тромбоцитов иммунного генеза (антитромбоцитарные антитела) не показано, так как циркулирующие у реципиента антитела быстро лизируют донорские тромбоциты. Однако при тяжелых геморрагических осложнениях у ряда пациентов с аллоиммунизацией удается добиться гемостатического эффекта при переливании больших объемов тромбоцитов от подобранных по НLА доноров.

Профилактическое переливание донорских тромбоцитов больным, не имеющим признаков геморрагического синдрома, показано при:

  • снижении уровня тромбоцитов 9 /л (в любом случае),
  • снижении уровня тромбоцитов 9 /л и наличии инфекции или лихорадки,
  • ДВС-синдроме,
  • планируемых инвазивных манипуляциях (катетеризация сосудов, интубация, люмбальная пункция и т д ),
  • снижении уровня тромбоцитов 9 /л в процессе или непосредственно перед полостной операцией.

В целом, профилактическое назначение переливаний концентрата тромбоцитов требует еще более строгого отношения, чем терапевтическое назначение заместительной трансфузии донорских тромбоцитов при минимальной кровоточивости.

Терапевтическая доза — доза, с большой степенью вероятности способная остановить геморрагический синдром или предотвратить его развитие, 0,5-0,7х10 11 донорских тромбоцитов на 10 кг массы тела или 2-2,5х10 11 /м 2 поверхности тела (3-5х10 11 тромбоцитов на взрослого пациента). Такое количество тромбоцитов содержится в 6-10 дозах тромбоконцентрата (тромбоцитного полидонорского концентрата, тромбоплазмы, тромбовзвеси), полученного при центрифугировании одной дозы донорской крови. Альтернативой выступает ТК, получаемый на сепараторе клеток крови от одного донора. В одной дозе такого концентрата обычно содержится не менее 3×10 11 тромбоцитов. Клиническая эффективность зависит от количества введенных тромбоцитов, а не от метода их получения, однако применение полидонорского тромбоконцентрата увеличивает количество доноров, с которыми «контактирует» больной. Для предотвращения трансфузионных реакций и аллоиммунизации рекомендуют использовать лейкоцитарные фильтры.

Клинические критерии эффективности лечебного переливания донорских тромбоцитов прекращение спонтанной кровоточивости и отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых, даже если при этом не происходит рассчитанного и ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркуляции.

Лабораторные признаки эффективности заместительной терапии заключаются в увеличении количества циркулирующих тромбоцитов, через сутки при положительном результате их количество должно превышать критический уровень 20х10 9 /л или быть выше исходного предтрансфузионного количества. В некоторых клинических ситуациях (спленомегалия, ДВС-синдром, аллоиммунизация и т д) потребность в количестве тромбоцитов возрастает.

Пара «донор-реципиент» при переливании тромбоконцентрата должна быть совместима по антигенам АВО и резус-фактору, однако в повседневной клинической практике допустимо переливать тромбоциты 0(1) группы реципиентам других групп крови. Важно соблюдать правила хранения тромбоцитов (хранить при комнатной температуре), так как при более низкой температуре происходит их агрегация со снижением эффективности трансфузий.

Читайте также:  Народные средства лечения рака молочной железы после операции

источник

Заканчивая обсуждение возможностей цитотоксического потенциала различных клеток организма, нельзя обойти вниманием еще один тип клеток.

Речь идет о тромбоцитах — клетках, которые, согласно общепринятым понятиям, сегодня не рассматриваются как клетки системы иммунитета.

Тем не менее они обладают цитотоксической активностью в отношении различных опухолевых клеток, однако их способность лизировать клетки-мишени изучена в наименьшей степени.

Интерес к исследованию роли тромбоцитов в опухолевом процессе обусловлен не только их участием в лизисе опухолевых мишеней, она может быть обсуждена как минимум в нескольких аспектах.

Первый — цитотоксическое действие в отношении различных опухолей, второй — участие в реализации функций таких клеток системы иммунитета, как естественные киллеры (ЕК), моноциты, некоторые Т-лимфоциты (пролиферация, миграция, адгезия и др.), и третий — взаимодействие тромбоцитов с опухолевыми клетками.

С позиций уже сформировавшихся представлений последний аспект не имеет непосредственного отношения к противоопухолевой иммунологической защите, однако является важным для понимания особенностей микроокружения, а следовательно, и для реализации функций клеток системы иммунитета.

Не останавливаясь на общих и достаточно хорошо известных свойствах тромбоцитов, представляется целесообразным обратить внимание на те из них, которые важны в аспекте обсуждаемого вопроса.

В последнее время появляется много информации об экспрессии тромбоцитами различных структур, которых постоянно становится все больше и больше. Для понимания роли тромбоцитов в опухолевом процессе особенное значение представляет экспрессия следующих структур.

Прежде всего, следует подчеркнуть, что тромбоциты имеют много молекул, которые обеспечивают им широкие возможности к адгезии. Важное место в адгезивных свойствах тромбоцитов имеют различные интегрины, в частности в1-цепь интегрина — трансмембранный гликопротеин (CD29), который способен связываться с VIСАМ-1 и МАаСАМ-1, образовывать гетеродимеры с фибронектином, ламинином и в1-цепью коллагена.

Не менее существенна и роль CD41 — гликопротеин lib (GPIIb), который является а-субъединицей комплекса CD41-CD61 — кальцийзависимого гетеродимера; особенностью экспрессии CD41, а также CD42a, CD42b, CD42c является то, что они появляются исключительно на тромбоцитах и мегакариоцитах. Адгезивные свойства тромбоцитов связаны и с экспрессией молекулы межклеточной адгезии — ICAM-2 (CD102), а также потенциальной молекулы адгезии — CD147.

Важное место в адгезивных свойствах тромбоцитов занимает и Р-селектин (CD62) — мембранно-связанный белок тромбоцитов и эндотелиальных клеток, который мобилизуется под влиянием медиаторов (гистамина, компонентов комплемента и др.); его лигандами являются молекулы сиалил-Льюис X и сиалил-Льюис А.

В функционировании тромбоцитов важное место занимает экспрессия рецептора тромбоцитарного фактора роста (CD140a), который принимает участие в пролиферации и миграции этих клеток. Не менее существенна и роль экспрессии Fc-рецептора для IgE.

Некоторые экспрессируемые тромбоцитами поверхностные структуры имеют непосредственное отношение к регуляции функций клеток системы иммунитета. Тромбоциты имеют на своей поверхности мембранный гликопротеин, который участвует в адгезии тимоцитов и эпителиальных клеток тимуса.

Такая молекула, как CD226 — гликопротеин, экспрессируется не только тромбоцитами, но и ЕК, моноцитами и некоторыми Т-лимфоцитами, участвуя в адгезии Т-лимфоцитов к другим клеткам, которые имеют соответствующий лиганд.

К общим антигенам, экспрессируемых тромбоцитами и некоторыми клетками системы иммунитета, относится и антиген CD245 с молекулярной массой 220-240 кД, который экспрессируется также моноцитами, лимфоцитами, гранулоцитами, участвует в передаче сигнала и ко-стимуляции Т-лимфоцитов и естественных киллеров.

Наконец, следует отметить, что и CD36 — член семейства рецепторов-скавенджеров, который участвует во взаимодействии тромбоцитов с моноцитами и опухолевыми клетками, распознавании и фагоцитозе.

Тромбоциты экспрессируют и CD114 — трансмембранную молекулу типа I (член семейства рецепторов цитокинов I типа), которая принимает участие в регуляции функций и пролиферации лимфоидных клеток.

Большие возможности имеют тромбоциты для взаимодействия с коллагеном, рецепторы для которого они экспрессируют, что способствует их взаимодействию с экстрацеллюлярным матриксом, который в основном состоит из коллагенов I, II и III типов; в этот процесс включаются гликопротеин тромбоцитов lb и FVIII/vWF, последний необходим для прикрепления к эндотелию. Тромбоциты экспрессируют антиген НРА-1а.

Весьма существенно и то, что тромбоциты выполняют роль вторичного мессенджера при действии гистамина и цитохрома Р450.

Тромбоциты способны оказывать определенные регуляторные влияния на многие клетки системы иммунитета (Т-лимфоциты, различные антигенпрезентирующие клетки и др.). Такое влияние в основном связано с действием продуктов гранул тромбоцитов, а также продуцируемых ими фактора тромбоцитов 4 (PF4), RANTES, растворимой формы CD40L.

Изложенные далеко не в полном объеме данные об особенностях тромбоцитов, тем не менее не оставляют сомнений в том, что они могут включаться в различные процессы, которые далеко выходят за рамки представлений об этих клетках.

В табл. 11 представлена общая характеристика тромбоцитов.

Таблица 11. Общая характеристика тромбоцитов

Цитотоксичность тромбоцитов, подобно эозинофилам и базофилам, впервые была отмечена при лизисе шистосом. Более того, было установлено, что пассивный перенос тромбоцитов от крыс, иммунизированных Schistosoma mansoni, защищает их от последующего инфицирования.

Рассматривая роль тромбоцитов в антигельминтном действии, авторы оценили ее как вспомагательную для цитотоксичности мононуклеарных фагоцитов, а также тучных клеток и отметили, что фактором, индуцирующим цитотоксичность тромбоцитов является Fc-peцептор для IgE.

Этими же исследователями несколько позже было показано, что наряду с низкоаффинным рецептором для IgE (FceRII) они экспрессируют и высокоаффинный рецептор для этого изотипа иммуноглобулинов — FceRI; экспрессия последнего отличается большой гетерогенностью и только небольшое количество тромбоцитов ко-экспрессирует оба рецептора.

Цитотоксическое действие тромбоцитов было отмечено не только в отношении S. mansoni, но и в отношении других гельминтов, в том числе и трипаносом. Было сделано заключение, что тромбоциты — активный компонент защиты против трипаносомной инфекции, а способность тромбоцитов к участию в антипаразитарном иммунитете — общий феномен для всех млекопитающих.

Цитотоксичность тромбоцитов может быть индуцирована различными стимуляторами (ионопор кальция, PAF, ФГА, рицин и др.). Все факторы усиливают продукцию тромбоксана-2 тромбоцитами и гидролиз продуктов тромбоксана А; в отношении клеток некоторых опухолевых линий, в частности К562, цитотоксичность тромбоцитов сопровождалась активацией обоих факторов.

В настоящее время известны два основных механизма цитотоксичности тромбоцитов — действие продуктов циклооксигеназы (TXA2/PGH2) и оксида азота.

Опухолевые клетки отличаются различной чувствительностью к литическому действию тромбоцитов, что подтверждается данными исследований клеток различных линий: клетки линий К562, KU812, LU99A, KG1 были чувствительными, а клетки линий U937, М1АРаСа2 и MOLT-4 — полностью нечувствительными.

В частности, изучение цитотоксичности тромбоцитов в отношении клеток линии К562 и LU99A (рак легкого) показало, что они проявляют различную чувствительность к цитотоксическим продуктам тромбоцитов (использовали различные ингибиторы циклооксигеназы и оксида азота): если клетки линии К.562 лизировались с участием продуктов циклооксигеназы, то клетки линии LU99A — под действием оксида азота.

К указанным различиям чувствительности отдельных опухолевых клеток присоединяются еще и различия в действии активированных и неактивированных тромбоцитов, что было подтверждено электронно-микроскопическими исследованиями. Оказалось, что нестимулиро-ванные тромбоциты прикрепляются к клеткам К562, а стимулированные — нет.

Из этого следует вывод, что без стимуляции тромбоцитов прямой контакт между ними и опухолевыми клетками обязателен, а для стимулированных тромбоцитов — необязателен. Предполагается также, что эффект лизиса тромбоцитами связан с их растворимыми факторами, которые легко инактивируются.

Приведенные факты служат очередным подтверждением универсальности значения биологических свойств опухолевых клеток для любых форм их взаимодействия с различными клетками.

Многообразие клеток разнообразных опухолевых линий, которые исследовали авторы, дало им основание прийти к заключению, что тромбоциты — эффекторные цитотоксические клетки в противоопухолевой защите.

Наконец, тромбоциты, как отмечалось, могут оказывать регуляторные влияния на моноциты, ЕК и Т-лимфоциты, изменяя их цитотоксическое действие. Несмотря на то что этот вопрос крайне мало изучен, подтверждением правомочности его постановки являются данные о том, что наличие тромбоцитов в некоторых случаях усиливает цитотоксичность моноцитов.

Основные механизмы цитотоксичности тромбоцитов представлены на рис. 53.


Рис. 53. Механизмы цитотоксичности тромбоцитов

Таким образом, из приведенных немногочисленных данных становится очевидным, что и тромбоциты обладают способностью к цитотоксическому действию в отношении различных опухолевых мишеней, однако механизмы этого действия подлежат дальнейшему изучению.

Наряду со способностью к цитотоксическому действию тромбоциты могут и негативно влиять на противоопухолевую защиту. Несмотря на то что участие различных клеток в иммуностимуляции роста будет предметом обсуждения в третьей части монографии, представлялось целесообразным вопрос о негативном влиянии тромбоцитов обсудить здесь, так как, во-первых, они не являются классическими клетками системы иммунитета, а во-вторых, данных об их непосредственном участии в иммуностимуляции нет.

Известно, что тромбоциты часто инфильтрируют ткань опухоли, в связи с чем возник вопрос: каким образом их наличие отражается на действии TNFa — одного из важных компонентов цитотоксичности?

Для ответа на этот вопрос была проведена экспозиция клеток фибросаркомы линии L929 с тромбоцитами и показано, что наличие тромбоцитов ослабляет TNFa-зависимый цитолиз. Однако отсутствие эффекта TNFa не было связано ни с его деградацией, ни с потерей способности опухолевых клеток связывать этот фактор. Выяснилось, что TNFa взаимодействует с определенными участками тромбоцитов, в результате чего происходит неполное его связывание с опухолевыми клетками.

К отрицательной роли тромбоцитов следует отнести и тот факт, что при определенных условиях они защищают опухолевые клетки от лизиса естественных киллеров in vitro и in vivo. В экспериментах с клетками различных линий (CFS1, В16) были получены данные о том, что агрегация тромбоцитов вокруг опухолевых клеток ингибирует их лизис ЕК.

Использование клеток линий как чувствительных к естественным киллерам, так и нечувствительных показало, что во всех случаях тромбоциты способствуют выживаемости опухолевых клеток в периферической крови, усиливая процесс метастазирования.

Подтверждением того, что тромбоциты препятствуют реализации эффекта ЕК, являются опыты с клетками неметастазирующей меланомы линии SBcl2 и использованием эристостатина, связывающего аIIвЗ-интегрин: под действием указанного препарата клетки меланомы становились высокочувствительными к ЕК-подобным TALL-104-клеткам; рецептор, с которым эристостатин взаимодействует с клетками меланомы, неизвестен.

Особый интерес представляет способность взаимодействия тромбоцитов с опухолевыми клетками. Такая способность и ее выраженность во многом зависят от биологических особенностей опухолевой клетки. Одним из важных проявлений этого взаимодействия является агрегация тромбоцитов, с чем связано возникновение метастазов.

Эти данные были получены на клетках линий различных опухолей; показано, что взаимодействие опухоли и тромбоцитов активно способствует агрегации последних при высокометастазирующей фибросаркоме РАК 17.15 (такое действие в отношении низкометастазирующей опухоли РАК 17.14 выражено слабо).

При изучении клеток меланомы и аденосаркомы М7609 установлено, что они вызывают агрегацию тромбоцитов в гепаринизированной плазме; в одних случаях этот процесс зависит от участия гликопротеина мембраны GPlb, в других — от гликопротеина GPIb/IIIa.

Тромбоциты активируются и под влиянием клеток мелкоклеточной карциномы легкого и нейробластомы — процесс, который опосредует Р-селектин путем связывания с карбогидратными структурами, содержащими молекулы сиалил-Льюис. Наличие сиализированной карбогидратной цепи gp44 способствует и агрегации клеток аденокарциномы мышей (линия 26).

Исследование различных гистологических субтипов клеток линии рака легкого человека (мелкоклеточная, плоскоклеточная, крупноклеточная карциномы, аденокарцинома и альвеолярно-клеточная карцинома) показало, что клетки перечисленных линий используют различные пути активации тромбоцитов: для одних клеток агрегация связана с наличием коагуляционных факторов VII и X, для других — с необходимостью прямого контакта опухоли и тромбоцитов.

Весьма часто взаимодействие опухолевых клеток и тромбоцитов сочетается также со взаимодействием с эндотелиальными клетками и экстрацеллюлярным матриксом. Существенное место во взаимодействии между опухолевыми клетками, тромбоцитами и экстрацеллюлярным матриксом со стороны тромбоцитов занимает гликопротеин GPIIb/IIIa, а со стороны опухоли — а(v)-интегрины, что показано при изучении клеток трех линий меланомы человека и одной линии карциномы.

На рис. 54 проиллюстрировано усиление агрегации тромбоцитов при их взаимодействии с опухолевыми клетками.


Рис. 54. Агрегация тромбоцитов при взаимодействии с опухолевыми клетками

В некоторых случаях тромбоциты в системах in vitro могут предотвращать адгезию опухоли к эндотелиальным клеткам. Однако удаление тромбоцитов in vivo сопровождалось торможением метастазирования, что показано на моделях опухолевого роста, индуцированного клетками различных линий мышей (эпителиальные клетки) и таких опухолевых клеток, как клетки фибросаркомы и тимомы.

Выяснить роль различных адгезивных молекул (ICAM-1, LTA-1, VCAM-1, Е- и Р-селектины) с использованием модификатора их на развитие метастазов не удалось.

Можно было бы привести еще много фактов, которые иллюстрировали бы участие тромбоцитов в усилении метастазирования. Однако, независимо от этого, биологические свойства тромбоцитов свидетельствуют об их выраженной способности активно взаимодействовать с опухолевыми и эндотелиальными клетками, экстрацеллюлярным матриксом. Результатом этого взаимодействия может быть несколько механизмов усиления метастазирования с участием тромбоцитов.

К таким механизмам в первую очередь следует отнести:

1) возможность стимуляции пролиферации опухолевых клеток;
2) усиление взаимодействия опухолевых клеток с экстрацеллюлярным матриксом;
3) увеличение миграции опухолевых клеток в сосудистое русло.

Уже этих несомненных фактов достаточно, чтобы признать правомочность антикоагуляционной терапии, которая уменьшает риск распространения метастазов путем влияния на тромбоциты. Есть все основания полагать, что расширение спектра иммунологических исследований с учетом роли тромбоцитов может быть достаточно перспективным направлением в онкоиммунологии.

источник

Тромбоцитопения представляет собой ситуацию, при которой у человека фиксируется необычно низкий уровень тромбоцитов в крови. Тромбоциты, это клетки крови, которые останавливают кровотечения, закупоривая поврежденные кровеносные сосуды, и помогают свертыванию крови. У людей с низким уровнем тромбоцитов легче возникает кровотечение и они склонны к возникновению кровоподтеков.

Тромбоцитопения, вызванная химиотерапией, как правило, носит временный характер. Нехимиотерапевтические лекарства также могут снизить количество тромбоцитов. Кроме того, организм человека может вырабатывать антитела к тромбоцитам, что снижает количество тромбоцитов.

Лучевая терапия сама по себе обычно не вызывает тромбоцитопению. Однако она может возникнуть, если пациент получит значительное количество облучения в области таза, если пациент параллельно также получает химиотерапию, или метастазы распространились в костный мозг.

Тромбоцитопения может также возникнуть при ситуации, когда раковые клетки таких видов рака как лейкоз или лимфома, подавляют нормальные клетки костного мозга. Хотя и редко, тромбоцитопения также может произойти, когда другие виды рака, такие как рак простаты или рак молочной железы, метастазировали (распространились) в костный мозг. В то время как, например, рак селезенки очень редко может привести к тромбоцитопении. Избыточные тромбоциты хранятся в селезенке, и рак селезенки может привести к тому, что селезенка увеличивает сбор тромбоцитов.

Люди с тромбоцитопенией могут испытывать некоторые из этих симптомов:

  • Неожиданные синяки
  • Маленькие фиолетовые или красные пятна под кожей, называемые петехии
  • Кровотечение из носа и десен
  • Более тяжелое прохождение обычных менструальных периодов
  • Черные или кровавые испражнения или красноватый или розоватый цвет мочи
  • Кровь в рвоте
  • Тяжелые головные боли
  • Головокружение
  • Боли в суставах или мышцах
  • Повышенная слабость

Часто симптомы не возникают, пока уровень тромбоцитов не является очень низким и многие пациенты не знают, что они имеют тромбоцитопению до тех пор, пока она не диагностируется в ходе рутинной сдачи анализов крови. Обнаружив симптомы тромбоцитопении, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Особенно это касается людей, которые уже находятся на лечении по случаю онкологии, поскольку последствия могут быть непредсказуемы.

Люди, чьи тромбоциты упали (их количество уменьшилось) во время приема химиотерапии могут получить более низкие дозы или ждать дольше между циклами химиотерапии. В связи с риском кровотечения, операция обычно откладывается до восстановления нормального уровня тромбоцитов. В связи с риском кровотечения (спонтанное, тяжелое кровотечение), людям с низким уровнем тромбоцитов может быть назначено переливание клеток тромбоцитов.

Следует заметить, что процедура переливания клеток тромбоцитов длится около трех дней, а некоторые пациенты могут нуждаться в нескольких переливаниях. Кроме того, некоторым пациентам, получающим химиотерапию, может быть назначено лекарство под названием опрелвекин (Neumega), чтобы помочь предотвратить серьезное развитие тромбоцитопении.

Помимо лечения, назначенного врачом, следующие советы помогут вам избежать проблем, если у вас низкий уровень тромбоцитов:

  • Не пейте алкоголь и не принимайте любые лекарства без консультации с врачом, поскольку многие лекарства могут ухудшить проблемы с кровотечением.
  • Используйте дополнительную мягкую зубную щетку, если кровоточат десны.
  • Отсмаркивайтесь аккуратно, используя мягкую ткань.
  • Будьте осторожны при использовании ножниц, ножей, игл, или инструментов, и будьте осторожны, чтобы не обжечься при приготовлении пищи.
  • Брейтесь электрической бритвой.
  • Избегайте контакта в спортивных и других мероприятиях, которые могут привести к травме.

источник

Тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок) в крови, в результате чего нарушается формирование кровяного тромба, возникает повышенная кровоточивость, затрудняется остановка кровотечений.

Тромбоциты (кровяные пластинки) — один из трех видов форменных элементов крови (два других вида — лейкоциты и эритроциты). Их часто называют клетками крови, но на самом деле они не являются таковыми, а представляют собой отшнуровавшиеся фрагменты мегакариоцитов — особой разновидности гигантских клеток, которые находятся в красном костном мозге.

  • Два основных свойства кровяных пластинок — способность к прилипанию и склеиванию. За счет этого тромбоциты формируют пробку, которая перекрывает просвет сосуда при его повреждении.
  • Кроме того, тромбоциты выделяют активные вещества, которые принимают участие в процессе свертывания крови и последующем разрушении тромба.
  • Нормальные размеры кровяных пластинок — 1–4 микрометра.
  • В среднем тромбоцит живет 8 суток.

Нормальное содержание тромбоцитов в крови — 150–300*109 на литр. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором этот показатель меньше.

Для определения количества тромбоцитов назначают общий анализ крови. В зависимости от степени снижения содержания кровяных пластинок, врач может установить степень тяжести тромбоцитопении:

  • умеренная тромбоцитопения — 100–180*109 на литр;
  • резкая тромбоцитопения — 60–80*109 на литр;
  • выраженная тромбоцитопения — 20–30*109 на литр.

Существует много причин тромбоцитопении. Их можно разделить на две большие группы: врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопении возникают в результате наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением кроветворения. При этом нередко изменяется не только количество, но и строение, функции кровяных пластинок.

Причины приобретенной тромбоцитопении: разведение крови (переливание растворов после большой кровопотери), скопление тромбоцитов в одном месте (например, в увеличенной селезенке), повышенное потребление кровяных пластинок при свертывании крови, разрушение в результате действия токсинов, иммунных реакций и воздействия других факторов.

Тромбоцитопения может быть самостоятельным заболеванием — это идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа, состояние, при котором организм вырабатывает антитела против собственных тромбоцитов. В остальных случаях тромбоцитопения является лишь одним из симптомов какого-либо другого заболевания.

  • Систематическое злоупотребление алкоголем, алкоголизм. Алкоголь подавляет работу красного костного мозга и вызывает дефицит фолиевой кислоты, которая нужна для кроветворения.
  • Беременность. Во время беременности в организме женщины возникает много причин для развития тромбоцитопении (гормональная перестройка, разжижение крови, повышенная потребность в витаминах, аллергические реакции и пр.).
  • Заболевания печени. В печени синтезируются некоторые вещества, принимающие участие в свертывании крови. Когда их выработка уменьшается, развивается повышенная кровоточивость, организм потребляет повышенное количество тромбоцитов. Кроме того, кровяные пластинки скапливаются в увеличенной селезенке.
  • Применение некоторых лекарств. К тромбоцитопении могут приводить мочегонные препараты, нитроглицерин, анальгин, гепарин, витамин K, резерпин, антибиотики, цитостатики (противоопухолевые препараты).
  • ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Это состояние, при котором в мелких сосудах происходит свертывание крови и образование большого количества микротромбов — идет интенсивное расходование тромбоцитов и снижение их уровня в крови. ДВС-синдром может развиваться при различных патологиях, например, при инфекциях и интенсивных кровотечениях.
  • Системная красная волчанка и системные васкулиты. Тромбоцитопения возникает в результате аутоиммунного процесса.
  • Сердечная недостаточность. Состояние, при котором сердце не может полноценно обеспечить кровоснабжение органов. Иногда при этом кровь застаивается в селезенке — она увеличивается, и в ней скапливаются тромбоциты. Также тромбоциты расходуются в результате роста тромбов в сосудах, где происходит застой крови (в частности, в венах нижних конечностей).
  • Лучевая терапия. Излучение, которое уничтожает опухолевые клетки, одновременно может повредить ткань красного костного мозга, в результате чего нарушается образование эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.
  • Системная красная волчанка.
  • Тяжелый ДВС-синдром.
  • Острые лейкозы. При лейкозах в красном костном мозге возникают злокачественные клетки, которые постепенно размножаются и вытесняют нормальную кроветворную ткань. В итоге нарушается образование эритроцитов и тромбоцитов.
  • Гемолитическая болезнь новорожденного. Развивается при несовместимости крови матери и плода (по группе крови AB0, резус-фактору). В организме матери вырабатываются антитела против крови ребенка.
  • Острая лучевая болезнь. В том числе может развиваться после чрезмерных доз лучевой терапии.
  • Передозировка цитостатиков. Эти препараты применяются для лечения злокачественных опухолей и некоторых других заболеваний.
  • Тяжелое течение острого лейкоза.
Читайте также:  Народные средства лечения рака после удаления груди

Симптомы тромбоцитопении зависят от основного заболевания. Общие признаки:

  • беспричинное появление синяков на коже;
  • медленная остановка кровотечения после порезов;
  • частые носовые кровотечения;
  • повышенная кровоточивость слизистой оболочки рта — в слюне появляются примеси крови;
  • люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск кровотечений во внутренних органах, кровоизлияний в головной мозг.

При появлении этих симптомов нужно посетить врача и сдать общий анализ крови. Если в нем будут обнаружены изменения, то терапевт направит вас к гематологу для дальнейшего обследования. Умеренную и резкую тромбоцитопению зачастую можно лечить амбулаторно. Выраженная тромбоцитопения — опасное состояние, при котором больного немедленно помещают в палату интенсивной терапии. Тактика лечения определяется основным заболеванием, которое привело к снижению количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения — распространенная проблема у онкологических больных. Чаще всего ее причиной становится химиотерапия. Вероятность развития тромбоцитопении зависит от типа химиопрепаратов, она наиболее высока при применении гемцитабина и препаратов платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и др.).

Механизмы развития тромбоцитопении различаются у разных химиопрепаратов:

  • Алкилирующие агенты (к которым также относят препараты платины) оказывают влияние на стволовые клетки, дающие начало не только тромбоцитам, но и эритроцитам, лейкоцитам.
  • Циклофосфамид влияет на более поздние клетки-предшественники мегакариоцитов — гигантски клеток с большим ядром, от которых отшнуровываются тромбоциты.
  • Бортезомиб нарушает отшнуровывание тромбоцитов от мегакариоцитов.
  • Некоторые лекарственные препараты способствуют апоптозу (гибели) тромбоцитов [1] .

Лучевая терапия также способна приводить к миелосупрессии — подавлению функции красного костного мозга и снижению уровня разных видов кровяных телец, в том числе тромбоцитов. Риск данного осложнения высок при облучении области таза.

При химиолучевой терапии — когда одновременно применяется лучевая терапия и химиотерапия — риск тромбоцитопении еще более высок [2] .
Некоторые виды онкологических заболеваний могут сами стать причиной тромбоцитопении. Например, при лимфоме и лейкемии опухолевые клетки поражают красный костный мозг и вытесняют его нормальную ткань. Редкие причины — поражение костей при раке простаты и молочной железы, злокачественные опухоли селезенки [3] .

Когда у онкологического пациента снижается количество тромбоцитов в крови и повышается кровоточивость, врач должен учесть все возможные причины, в том числе вышеперечисленные в этой статье патологии, не связанные с онкологическим заболеванием, лучевой терапией и химиотерапией.

  • При снижении уровня тромбоцитов ухудшается состояние пациента и возникают некоторые сложности с лечением:
  • При снижении менее 100*109 на литр приходится с осторожностью проводить химиотерапию и лучевую терапию, так как тромбоцитопения может стать более серьезной, усиливается риск кровотечений.
  • При снижении менее 50*109 на литр повышается риск серьезного кровотечения во время хирургического вмешательства.
  • При снижении менее 10*109 на литр сильно повышается риск спонтанных кровотечений.

Стандартные методы борьбы с тромбоцитопенией при онкологических заболеваниях:

  • Изменение программы терапии. Врач может изменить дозы препаратов, заменить их на другие, увеличить продолжительность перерывов между циклами химиотерапии, назначить вместо комбинации препаратов только один препарат.
  • Переливание тромбоцитарной массы показано при снижении уровня тромбоцитов менее чем до 20*109/л, а если есть угроза сильного кровотечения, или пациенту предстоит курс химиотерапии — до 30*109/л и ниже.

Переливание тромбоцитарной массы приравнивается к хирургическому вмешательству. До, во время и после процедуры больного должен осмотреть врач-гемотрансфузиолог. В ходе переливания состояние пациента контролирует медицинская сестра. Тромбоцитарную массу вводят через одноразовую стерильную систему, либо через центральный венозный катетер или инфузионную порт-систему. Обычно переливают 1–2 дозы тромбоцитарной массы по 50–60 мл в течение 0,5–1 часа.

источник

Прогрессирование рака молочной железы с ранней стадии до метастатического заболевания происходит из-за ряда событий, во время которых злокачественные клетки вторгаются и перемещаются в кровоток в отдаленные места, что приводит к клоногенному накоплению опухолевых клеток в ткани без груди. В то время как механически сложная, возникающая литература поддерживает гемостатические элементы как важный фактор пациента, который облегчает метастатический потенциал рака молочной железы. Гемостатические элементы включают тромбоциты, коагуляцию и фибринолиз. Основные этапы прогрессирования опухоли молочной железы, включая клеточную трансформацию, пролиферацию, выживаемость опухолевых клеток и ангиогенез, могут быть опосредованы компонентами гемостатической системы. Таким образом, гемостатическая система обеспечивает потенциальные цели для новых терапевтических подходов к терапии рака молочной железы препаратами при текущем использовании и в развитии. В настоящей статье представлен всесторонний обзор доказательств и механизмов поддержки ролей тромбоцитов, активации коагуляции и фибринолитической системы при прогрессировании рака молочной железы.

Подобно микроокружению опухоли хозяина и иммунному ответу, гемостатическая система хозяина представляет собой один из нескольких факторов, которые сейчас признаны важными как для контроля, так и для прогрессирования злокачественности. У женщин с раком молочной железы связь между опухолью и гемостатической системой все чаще признается важным регулятором прогрессирования рака молочной железы. Фактически, элементы гемостатической системы, включая тромбоциты, коагуляцию и фибринолиз, могут влиять на многие из процессов, известных для опосредования прогрессирования рака молочной железы. Например, четко обозначенные признаки рака, такие как устойчивая пролиферация, уклонение от иммуно-опосредованного разрушения, предотвращение апоптоза, ангиогенез, инвазия опухоли и метастазы [1], непосредственно влияют на элементы гемостатической системы.

Мы рассматриваем имеющиеся данные, свидетельствующие о взаимном взаимодействии между раком молочной железы и гемостатической системой, и определяем важную роль, которую играют компоненты тромбоцитов, коагуляции и фибринолиза на каждой стадии роста опухоли и метастазирования у пациентов с раком молочной железы (рис. 1). Кроме того, мы рассмотрим потенциальные стратегии нацеливания на гемостаз, которые могут иметь терапевтический эффект у пациентов с ранней или поздней стадией заболевания. Важно отметить, что многие лаборатории внесли значительный вклад в наше понимание потенциальной роли гемостатической системы в прогрессировании различных видов рака с использованием различных моделей опухолей. Хотя эти доказательства, несомненно, важны и надежны, в этом обзоре мы сосредоточили внимание только на лабораторных, мышиных и клинических моделях, которые включают рак молочной железы.

Обзор важных взаимодействий между гемостазом и раком молочной железы. (1) Гипоксия и онкогенная активация увеличивают экспрессию тканевого фактора, что увеличивает экспрессию активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и транскрипцию в опухолевых клетках, что облегчает интравазию. (2) Агрегирование тромбоцитов, индуцируемое опухолевыми клетками, приводит к активации тромбоцитов. Активированные тромбоциты впоследствии просачивают микрочастицы, высвобождают различные медиаторы роста и защищают опухолевые клетки от иммунного опосредованного разрушения в кровообращении. (3) Тромбоциты помогают в адгезии опухолевых клеток через р-селектин и интегрины, помогая экстравазировать из кровообращения. (4) Тромбин, продуцируемый через TF-FVIIa-Xa-путь, регулирует связанный с ростом онкоген-альфа (GRO-a) и приводит к секреции матричной металлопротеиназы (MMP) и ангиогенных молекул. (5) Тканевой фактор, тромбоциты, тромбин и система плазминогена усиливают рост опухоли, инвазию и ангиогенез, что приводит к клоногенному накоплению опухолевых клеток вне ткани молочной железы. FVIIa, активированный фактор VII; TF, тканевой фактор.

Повышенный риск тромбоза, а также повышенная активация тромбоцитов наблюдались в течение десятилетий у женщин с раком молочной железы, но до недавнего времени эти клинические наблюдения считались паранеопластическим явлением [2-6]. У женщин, у которых диагностирован рак молочной железы, увеличение количества циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитоз) связано с плохим прогнозом рака, что указывает на потенциальную прямую роль тромбоцитов в патогенезе заболевания [7,8]. Аналогично недавнему выяснению роли тромбоцитов в воспалении, заживлении ран и сепсисе экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что тромбоциты могут играть роль в прогрессировании рака молочной железы [9,10].

Связь между тромбоцитами и метастазами рака молочной железы была признана с 1968 года, когда Гасик и его коллеги [11] продемонстрировали на животной модели 50% -ное снижение метастазирования опухолей после экспериментальной тромбоцитопении, индуцированной нейраминидазой и антитромбоцитарной сывороткой. Этот антиметастатический эффект эффективно менялся с инфузией богатой тромбоцитами плазмы (плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, полученными центрифугированием и удалением красных кровяных телец). С того времени многочисленные исследования способствовали нашему пониманию роли тромбоцитов в нескольких стадиях прогрессирования рака молочной железы. Роль тромбоцитов в прогрессировании рака молочной железы, включая увеличение выживаемости рассеянных раковых клеток в кровообращении, адгезию опухолевых клеток к эндотелию, экстравазацию в паренхиму отдаленных тканей и, в конечном счете, рост опухолевых клеток на метастатических сайтах, рассмотрены ниже [ 5,9,12-17].

В ответ на раздражители тромбоциты подвергаются процессу активации, что приводит к изменению формы, высвобождению малой молекулы и белка и изменениям на мембране. По меньшей мере два маркера активации тромбоцитов — B-тромбоглобулин и P-селектин — увеличены в крови пациентов с раком молочной железы, что указывает на то, что у этих пациентов происходит активация тромбоцитов [5,16]. Одним из механизмов активации тромбоцитов является агрегация тромбоцитов, индуцированная опухолевыми клетками (TCIPA). Важно отметить, что способность опухолевых клеток молочной железы индуцировать агрегацию тромбоцитов коррелирует с их метастатическим потенциалом [6,18]. TCIPA может происходить посредством прямого контакта с опухолевыми клетками или с помощью различных медиаторов, таких как ADP, тромбоксан A2 или сериновые протеиназы, включая тромбы [19-21]. Например, в лаборатории было обнаружено, что АДФ, высвобожденный из клеток рака молочной железы MCF-7, индуцирует агрегаты тромбоцитов посредством активации рецептора P2Y12 тромбоцитов [6]. Было также показано, что TCIPA повышает экспрессию рецепторов гликопротеина (GP) Ib и IIb / IIIa не только на тромбоцитах, но также и на клетках рака молочной железы [6], а антитела против GPIb и GPIIb / IIIa могут ингибировать агрегацию тромбоцитов клетками рака молочной железы и аттенуировать метастазы [19,22]. Дополнительные механизмы активации тромбоцитов включают генерацию матричных металлопротеаз (ММР) клетками рака молочной железы и общую активацию системы коагуляции (см. Ниже и в [6]). После активации тромбоциты, а также факторы, высвобождаемые из них, способствуют метастазированию за счет увеличения выживаемости раковых клеток в кровообращении и облегчения адгезии к эндотелию, экстравазации и, в конечном счете, роста опухолевых клеток в метастатических местах [8,9,12-17, 23,24]. Кроме того, тромбоциты могут сбрасывать микропожины (тромбоциты) с их поверхности после активации, и это может дополнительно усилить адгезию клеток рака молочной железы, пролиферацию, хемотаксис и химиоинвазию с помощью нескольких механизмов [25].

Поскольку раковые клетки проникают в кровоток, они подвержены враждебной среде, вызванной иммунологическим нападением естественных киллеров (NK) клеток и поперечных сил, которые угрожают их выживанию. Исследования с использованием различных моделей опухоли in vivo и in vitro показали, что тромбоциты могут повысить метастатический успех с помощью множества механизмов, включая прямую защиту опухолевых клеток, защиту опухолевых клеток от цитотоксичности, связанной с фактором некроза опухоли -фазы (TNF-α), и облегчение подавления NKG2D (иммунорецепторной группы естественных киллеров 2, член D) с помощью трансформирующего фактора роста тромбоцитов-бета (TGF-β) [9,26]. Исследования моделей рака молочной железы показали, что прямое взаимодействие между клетками рака молочной железы и тромбоцитами приводит к активации сигнального пути TGF-β, который способствует метастазированию и инвазии путем индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода и иммуносупрессии [14,27]. По словам Раке и коллег [12] с использованием модели рака молочной железы ex vivo, тромбоциты могут переносить антигены MHC (основной гистосовместимости класса 1) в опухолевые клетки и обеспечивать псевдонормальный фенотип эмболическим опухолевым клеткам, чтобы уклониться от опосредованного NK-клеточным разрушением. Недавнее исследование с использованием мышиной модели также показало, что тромбоциты способствуют метастазам рака молочной железы в зависимости от времени; однако, разрушение NK-клеток циркулирующих опухолевых клеток не влияло на тромбоциты [28].

В циркуляции взаимодействие между опухолевыми клетками молочной железы и тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелиальными клетками происходит через многочисленные клеточные белки и рецепторы (см. [9]). Как правило, это взаимодействие облегчает метастазы, способствуя задержанию опухолевых клеток в кровообращении и экстравазации на отдаленных участках [19,29]. В этом процессе особенно важны два рецептора тромбоцитов: p-селектин и GPIIb / IIIa (также известный как αIIbβ3); эти рецепторы обсуждаются ниже. Было показано, что в дополнение к этим двум важным рецепторам тромбоцитов выявленный коллаген IV на кровеносных сосудах опухолей способствует рекрутированию тромбоцитов в микроокружении опухоли и считается маркером для ангиогенеза при раке молочной железы [17,30].

Селексины представляют собой семейство адгезионных молекул, которые опосредуют свободное сцепление между клетками опухоли, тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелиальными клетками [31]. P-селектин представляет собой молекулу клеточной адгезии, хранящуюся в телах Weibel-Palade эндотелиальных клеток и альфа-гранулах тромбоцитов. Экспрессия P-селектина происходит на поверхности тромбоцитов после их активации. Хондроитинсульфат-гликозаминогликан (CS-GAG) и CD24 являются основными лигандами, реагирующими на P-селектин, на поверхности клеток рака молочной железы, и их усиленная экспрессия коррелирует с прогрессированием рака и плохим прогнозом [17,29,32]. Недавно было показано, что дефицит селектина и удаление CS-GAG уменьшают спонтанные метастазы в экспериментальных и мышиных моделях рака молочной железы и обеспечивают привлекательную лечебную цель [28,29,32]. Stubke и его коллеги [29] также обнаружили, что дефицит селектина уменьшает, но не полностью отменяет метастазы в ксенографической модели клеток рака молочной железы человека, что указывает на роль дополнительных молекул адгезии. Коупленд и его коллеги [28] показали, что в мышиной модели метастатической карциномы молочной железы и меланомы тромбоцитарный р-селектин способствует метастазированию лёгких и истощению тромбоцитов уменьшает метастазы легких как в присутствии, так и в отсутствии NK-клеток. Эти наблюдения показывают, что лиганды P-селектина и p-селектина могут быть важными мишенями при терапии рака молочной железы.

При опосредованном селектином ослабленном трофее следует твердая адгезия опухолевых клеток к эндотелию путем регуляции интегрина [31]. Интегрины представляют собой семейство трансмембранных адгезионных рецепторов, состоящих из нековалентно связанных α- и β-субъединиц. TCIPA увеличивает поверхностную экспрессию интегратора тромбоцитов GPIIb / IIIa (αIIbβ3) [6]. Другой интегрин αvβ3 высоко экспрессируется у пациентов с метастатическим раком молочной железы и коррелирует с прогрессированием рака и метастатическим фенотипом при раке молочной железы [33]. Взаимодействие между интегрином тромбоцитов αIIbβ3 и интегрина опухолевой клетки αvβ3 в присутствии соединительных белков плазмы, таких как фибриноген, приводит к остановке опухолевых клеток в кровообращении [22]. Анти-αIIbβ3 и анти-αvβ3 могут отменить арест клеток рака молочной железы и помочь контролировать метастазы [22].

Матричная деградация протеазами имеет решающее значение для процессов инвазии опухолевых клеток в окружающую строму и экстравазацию в кровеносные сосуды. Ранняя работа Беллока и его коллег [34] в 1995 году показала увеличение инвазивности опухолевых клеток молочной железы человека после контакта с тромбоцитами. Было обнаружено, что активированные тромбоциты способствуют экстравазации и инвазивному фенотипу при раке молочной железы путем выделения ММР из их альфа-гранул, генерации ММР из опухолевых клеток и секреции множества важных факторов роста и ферментов, таких как TGF- β, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и лизофосфатидная кислота (LPA), которые влияют на целостность сосудов [6,14-16,18,34].

Было обнаружено, что прямая передача сигналов между тромбоцитами и клетками рака молочной железы побуждает опухолевые клетки проходить эпителиально-мезенхимальноподобный переход, переходный и обратимый процесс, который способствует метастазам, усиливая подвижность опухолевых клеток, инвазию и распространение раковых клеток из микроокружение опухоли, в модели опухолевой клетки молочной железы [14]. В этой модели тромбоцитарные TGFβ и прямые контакты тромбоцитарно-опухолевых клеток синергически активировали пути TGF-β и NF-κB (ядерный фактор каппа-свет-цепь-активированный активированных В-клеток) в раковых клетках, приводящих к опухолевому эпителиально-мезенхимному переход (EMT). EMT приводит к понижающей регуляции E-кадгерина и увеличению продуцирования ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), фибронектина, MMP-9 и нескольких других факторов, которые способствуют миграции и инвазии клеток рака молочной железы [14].

Рост опухоли зависит от развития новых кровеносных сосудов (ангиогенез). У пациентов с раком молочной железы опухолевые клетки могут оставаться бездействующими на вторичных участках в течение длительного времени в отсутствие ангиогенеза [17]. Во время развития рака нарушается изысканный баланс между про-и ангиогенными факторами и приводит к проангиогенному микроокружению, способствующему прогрессированию и инвазивности [16,17,23].

В тромбоцитах хранится более 30 факторов, регулирующих ангиогенез. Эти факторы могут быть проангиогенными, такими как VEGF, фактор роста фибробластов (FGF), PDGF, эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), CD40-лиганд, матричные металлопротеазы (MMP-1, MMP-2 и MMP-9), желатиназы A и гепараназы или могут быть антиангиогенными, такими как ангиостатин, тромбоспондин-1, тромбоцитарный фактор-4, эндостатин, TGF-β и тканевый ингибитор матрицы металлопротеиназ (ТИМП) [16,23,24,35,36]. VEGF является наиболее широко изученным проангиогенным белком, а пул тромбоцитов содержит более 80% общего циркулирующего VEGF у здоровых людей, а также пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе с раком молочной железы [36,37]. В моделях активации тромбоцитов ex vivo ангиогенные белки избирательно выделяются на основе активации различных агонистов рецепторами тромбоцитов, что свидетельствует о том, что тромбоциты могут активно стимулировать или ингибировать ангиогенез [23, 35, 38]. Было также показано, что клетки рака молочной железы являются основными тромбоцитами для высвобождения проангиогенных белков, которые стимулируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [23].

Было также показано, что тромбоциты сохраняют целостность сосудов в мышиных моделях рака молочной железы и предотвращают кровоизлияние в полость рта и последующую гибель клеток [39]. Недавно Демерс и его коллеги [40] показали, что в модели мышиного рака карциномы тромбоцитопения (с низким количеством тромбоцитов) приводит к повышенной токсичности опухоли и облегчает доставку химиотерапевтических агентов в опухоли, тем самым повышая эффективность лекарственного средства. Эти данные свидетельствуют о том, что функция и число тромбоцитов, вероятно, играют определенную роль в модуляции сосудистой сети опухоли.

Читайте также:  Народные средства лечения рака молочной железы с метастазами в лимфоузлы

В таблице 1 приведены текущие данные о роли тромбоцитов в прогрессировании рака молочной железы в контексте признаков, которые обычно определяют патогенез рака. Преобладание данных на сегодняшний день свидетельствует о том, что антитромбоцитарную терапию лучше всего использовать для предотвращения или ослабления метастатического распространения. Тем не менее, существует небольшое количество клинических исследований, посвященных клинической пользе стратегий борьбы с тромбоцитами в борьбе с раком молочной железы, и большинство выводов о ингибирующих тромбоциты препаратах (например, аспирине) в профилактике рака были экстраполированы на основе метаанализа данных из сердечно-сосудистые исследования. В таблице 2 приведено краткое изложение клинических данных исследований рака. Потенциально важным исследованием является исследование здоровья медсестер, в котором сообщается об ассоциации между использованием аспирина и уменьшением отдаленного рецидива и улучшением выживаемости у женщин с раком молочной железы, которые выжили как минимум один год после диагностики рака [41]. Эти данные дополняют многочисленные исследования в литературе, которые предполагают потенциальную выгоду от использования аспирина при первичной профилактике рака молочной железы [42]. Однако клиническое преимущество аспирина у пациентов с раком было связано с ингибированием циклооксигеназы в опухолевых клетках, а ингибирование активации тромбоцитов широко не упоминалось как потенциальный механизм действия в этих исследованиях.

Признаки прогрессирования рака и роли гемостатической системы

Клинические испытания с использованием антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии

В настоящее время доступные пероральные антитромбоцитарные агенты помимо аспирина включают антагонисты рецептора ADP (такие как клопидогрель и прасугрель) и дипиридамол, производное пиримидопиримидина, которое блокирует поглощение тромбоцитов аденозином и ингибирует циклическую фосфодиэстеразу AMP [43]. Эти препараты ингибируют активацию тромбоцитов, относительно хорошо переносятся и имеют известный профиль безопасности. Использование этих препаратов может быть особенно привлекательным для улучшения выживаемости женщин с метастатическим заболеванием [44]. Сочетание этих препаратов с гормональной терапией и целенаправленной терапией, которая не вызывает тромбоцитопении, также будет неотложной в клинических испытаниях. Одно исследование на мышах показало, что использование аспирина может принести пользу в подгруппе пациентов с раком молочной железы [17]; однако необходимы клинические исследования и являются важным направлением будущих исследований. Исследование специфического ингибирования тромбоцитарного рецептора и влияние на прогрессирование опухоли в условиях метастатического и адъювантного лечения также являются захватывающими потенциальными возможностями для будущих исследований с учетом новых лекарственных препаратов, находящихся в стадии развития в сердечно-сосудистой системе (например, ингибиторы тромбоцитов PAR-1).

Повышенная активация системы коагуляции была продемонстрирована у женщин с раком молочной железы и уже давно связана с увеличением системных показателей венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и снижением выживаемости у этих пациентов [2,3]. Лечение рака молочной железы, включая хирургию, гормональную терапию и химиотерапию, способствуют и усиливают это гиперкоагуляционное состояние (см. [3]). Значительный объем доказательств показал, что активация коагуляции является не просто эпифеноменом в прогрессировании рака молочной железы, но также является важным регулятором злокачественной трансформации, ангиогенеза опухолей и метастазов. Основные компоненты системы коагуляции, которые играют роль в прогрессировании рака молочной железы, включают тканевой фактор (ТФ) и тромбин.

TF представляет собой трансмембранный гликопротеин 47 кДа, который служит в качестве первичного клеточного инициатора внешнего пути коагуляции, действуя как лиганд для фактора VII / VIIa и в конечном счете активируя фактор × (рассмотрен в [45]). Исследования показали, что комплекс TF / fVIIa / fXa, помимо своей традиционной роли поддержания сосудистого гемостаза, также играет важную роль в прогрессировании рака молочной железы [46,47]. TF-опосредованная коагуляция не только приводит к генерации тромбина и способствует возникновению фенотипа прокоагулянта, наблюдаемого у пациентов с раком молочной железы, но также активирует внутриклеточные сигнальные события путем связывания с протеазо-активированными рецепторами 1 и 2 (PAR-1 и PAR-2), которые способствуют несколько связанных с опухолью процессов, включая рост клеток, подвижность, инвазию, ангиогенез и антиапоптотические эффекты [46]. Было показано, что в отличие от полноразмерного тканевого фактора (flTF), инвазивные линии клеток молочной железы продуцируют более короткую и более растворимую изоформу, называемую ТФ (альтернативно сплайсированной ТФ) [48]. asTF увеличивает миграцию и инвазию в клеточных линиях рака молочной железы, а также в других опухолевых моделях индуцирует ангиогенез опухоли, а также связывание с интегринами, не зависящими от fVIIa [48].

Клинически ТФ часто сверхэкспрессируется опухолевыми клетками пациентов с раком молочной железы и коррелирует с плохим прогнозом и уменьшением выживаемости [47,49]. Было показано, что при раке молочной железы человека усиление PAR-2 ​​и TF связано с выраженным фосфорилированием TF-цитоплазматического домена (pTF). Ryden и его коллеги [49] обнаружили, что у пациентов с первичным раком молочной железы совместная экспрессия PAR-2 ​​и VEGF-A была связана с более агрессивным фенотипом опухоли, о чем свидетельствует корреляция с высшим гистологическим классом (PAR-2 ​​и VEGF -A) и отрицательность рецептора эстрогена (VEGF-A). Кроме того, pTF и PAR-2 ​​коррелировали с более короткой безрецидивной выживаемостью у пациентов с раком молочной железы, поддерживая важную роль TF в прогрессировании рака молочной железы [49]. Во время опухолегенеза не только экспрессия TF экспрессируется на опухолевые клетки, но также наблюдается повышенная экспрессия на эндотелиальных клетках и моноцитах опухолевых сосудов [47,50,51]. Кроме того, опухолевые клетки также пролили TF-несущие микрочастицы, которые способствуют прогрессированию опухоли и гиперкоагуляции [46,47,52,53]. Подавление активности TF анти-TF-антителами или всей транс-ретиноевой кислотой может индуцировать апоптоз и ингибировать метастатическое распространение клеток рака молочной железы человека [54-57]. Кроме того, комплекс TF / VIIa может быть использован для селективной доставки целевого лекарственного средства в TF-сверхэкспрессирующие раковые клетки для повышения терапевтической эффективности и снижения токсических побочных эффектов [58]. Эти данные свидетельствуют о том, что ТФ может сыграть решающую роль в биологии рака молочной железы и прогрессировании.

Экспрессия TF в микроокружении рака молочной железы является сложным процессом и, по-видимому, частично регулируется онкогенами, гипоксией и TGF-β. Онкогенная активация рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста человека (HER-2) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) усиливает экспрессию TF на клетках рака молочной железы и трастузумаб и цетуксимаб (моноклональные антитела к HER-2 и EGFR, соответственно), а также ингибитор EGFR, erlotinib, может ингибировать такой процесс, приводя к менее инвазивным фенотипам и уменьшенной миграции клеток рака молочной железы in vitro [48,59]. С другой стороны, microRNA-19 (miR-19) может подавлять экспрессию TF в клеточных линиях рака молочной железы и высоко экспрессируется в клетках MCF-7 (слабоинвазивная линия клеток рака молочной железы) по сравнению с клетками MDA-MB-231 (a высокоинвазивной клеточной линии рака молочной железы) [60]. Гипоксия не только увеличивает экспрессию TF, но также усиливает эктопический синтез его лиганда FVIIa в клетках рака молочной железы через гипоксически-индуцируемый фактор-2α (HIF-2α) [61]. Кроме того, клетки рака молочной железы индуцируют экспрессию TF на сосудистых эндотелиальных клетках и стромальных клетках, связанных с раковыми клетками, посредством продуцирования VEGF и TGF-β (существенного цитокина для ЕМТ), соответственно [50, 62]. Было показано, что дополнительные мутантные онкогены (такие как MET и PML-RAR-альфа) или потеря генов-супрессоров опухолей (например, PTEN и p53) изменяют экспрессию TF и ​​других медиаторов коагулопатии рака (PAI-1 и циклооксигеназы) в онкотипе специфическим образом [63].

Усиленная миграция клеток и устойчивость к апоптозу являются двумя важными стадиями метастазирования и роста опухоли. Было обнаружено, что комплексы TF и ​​TF способствуют обоим этим процессам (рис. 2). Исследования in vitro продемонстрировали, что комплекс TF-VIIa-Xa способствует миграции клеток рака молочной железы через сигнализацию PAR-2 ​​и последующую активацию путей mPOR (млекопитающих мишеней рипамицина) и MAPK (митоген-активированных протеинкиназ) в раковой клетке [51 , 64,65]. TF / VIIa также усиливает миграцию посредством индуцированной транскрипции интерлейкина 8 (IL-8) и колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1) [51, 65].

Фактор тканевого фактора-FVIIa-PAR2, связанный с комплексом внутриклеточных сигналов. Связывание активированного фактора VII (FVIIa) приводит к протеолитическому расщеплению протеаз-активированного рецептора-2 (PAR-2), что приводит к потере отрицательного регулятивного контроля опосредованной PAR-2 ​​передачи сигналов посредством фосфорилирования TF-цитоплазматического домена. Это приводит к активации митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и активации PI3K / Akt / mTOR. Эти пути приводят к последующей транскрипции гена и приводят к получению различных медиаторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-8 (IL-8), колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1), активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), ингибитор активатора плазминогена (PAI) и сурвивин. Затем эти медиаторы играют важную роль в ангиогенезе, росте опухоли, инвазии и повышенной выживаемости. mTOR, мишень млекопитающих рипамицина; P, фосфат; PI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа.

Сериновая протеаза, тромбин, образуется посредством протеолитического расщепления от неактивного протромбина фактором Ха (fXa) в комплексе протромбиназы и приводит к образованию сгустка крови для обеспечения гемостаза во время повреждения сосудов. Тромбин превращает фибриноген в фибрин для стабилизации сгустков крови и активирует тромбоциты, которые усиливают дополнительное образование тромбина. Сигнал тромбина активирует связанные с G-белки PAR на клеточных поверхностях, чтобы опосредовать некоторые из его эффектов [66]. Генерация тромбина играет центральную роль в формировании сгустка крови как у здоровых пациентов, так и у людей с раком.

Некоторые метастатические модели рака молочной железы предположили, что, помимо TF, тромбин играет ключевую роль в злокачественном потенциале и метастазировании клеток рака молочной железы. В этих исследованиях тромбин увеличивал инвазивность рака молочной железы, а избыточная экспрессия тромбинового рецептора (PAR-1) сообщалась в инвазивных фенотипах в образцах биопсии молочной железы у пациентов, а также в ксенографических моделях [67,68]. Было показано, что гирудин, мощный и специфический ингибитор тромбина, уменьшает опухолевую имплантацию, посев и спонтанные метастазы, поддерживая представление о том, что эндогенный тромбин, вызванный опухолевыми клетками, играет значительную роль в прогрессировании рака молочной железы [68]. Кроме того, по меньшей мере в одной лабораторной модели показано, что прямой ингибитор тромбина (дабигатран) ингибирует как инвазию, так и метастаз злокачественных клеток рака молочной железы [69].

В другой комбинированной in vitro и ксенографической модели тромбин заметно повышал регулируемый рост хемокинов онкоген-альфа (GRO-α) в клетках рака молочной железы, а также эндотелиальных клетках. Тромбин и ОЛ-α приводят к увеличению продуцирования различных сосудистых регуляторных и ростковых белков, важных для развития ангиогенеза и опухоли, таких как MMP-1, MMP-2, VEGF, ангиопоэтин-2 (Ang-2), CD31 и VEGF рецепторы KDR и рецептор GRO-α, CXCR2 (рисунок 3). Анти-GRO-α антитела эффективно уменьшают ангиогенез, индуцированный тромбином, в эндотелиальных клетках, а инъекция мышиных молочных клеток GRO-α KD (GRO α knockdown) -4T1 у мышей приводит к уменьшению роста опухоли, ангиогенеза и метастазов, что подтверждает важную роль тромбина при прогрессировании рака молочной железы [70].

Комплекс TF-FVIIa-Xa приводит к образованию тромбина. Тромбин является мощным фибриногеном тромбоцита в фибрин, способствуя метастазированию опухолей. При раке молочной железы тромбин действует через рецептор-рецептор-1 рецептора-1 (PAR-1) и заметно увеличивает рост онкоген-альфа (GRO-α). Тромбин, PAR-активационный пептид и GRO-α все приводят к увеличению производства матричной металлопротеиназы (MMP), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ангиопоэтина-2 (ANG-2), CD31 и рецепторов KDR / CXCR-2 в эндотелиальных клеток, способствующих росту опухоли, ангиогенезу и метастазированию. Закон. Plts., Активированные тромбоциты; CXCR2, хемокиновый рецептор для онкогена-альфа-фактора роста; KDR, рецептор домена киназной вставки (рецептор фактора роста эндотелия сосудов); Plts., Тромбоциты.

Было показано, что в некоторых моделях передача сигналов TF имеет решающее значение для роста рака молочной железы [71]. Эти данные, по-видимому, объясняются тем фактом, что TF может усилить ангиогенез опосредованно посредством генерации тромбина, осаждения фибрина и активации тромбоцитов [68,72]. Кроме того, хорошо известно, что тромбин стимулирует тромбоциты высвобождать проангиогенные белки, такие как VEGF, из альфа-гранул тромбоцитов [46]. При нормальных обстоятельствах фибрин, полученный из коагуляционного каскада, обеспечивает проангиогенную матрицу, которая способствует новому росту кровеносных сосудов [73]. Исследования in vitro показывают, что в дополнение к зависимому от свертывания пути прямой активации TF-FVIIa-PAR-2 ​​индуцирует продуцирование ангиогенных регуляторов, таких как IL-8, CXCL1, VEGF, uPA и PAI-1, а также как иммуномодуляторы, такие как колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный макрофагально-колониестимулирующий фактор и макрофагально-колониестимулирующий фактор) из клеток рака молочной железы [51]. Некоторые из этих секретируемых белков играют важную роль в ангиогенезе, апоптозе / выживаемости, пролиферации клеток, миграции клеток и клеточной адгезии.

В силу своей роли в нормальных физиологических процессах фибринолитическая система также привлекла внимание как возможный медиатор прогрессирования рака молочной железы. Фибринолитическая система является центральной для контроля растворения тромба (например, при заживлении ран). Следовательно, в последние годы исследователи начали распутывать патофизиологическую роль фибринолитической системы в прогрессировании рака молочной железы. Компоненты системы, которые продемонстрировали важную роль в раке молочной железы, включают активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), его рецептор uPAR и PAI-1 [74]. Фибринолитическая система способствует росту опухоли несколькими различными механизмами, включая ангиогенез, подавление апоптоза, пролиферацию опухолевых клеток и деградацию внеклеточного матрикса [74]. Клинически повышенные уровни как uPA, так и PAI-1 коррелируют с плохой выживаемостью без рецидива и низкой общей выживаемостью у пациентов с раком молочной железы [75]. В частности, у пациентов с необработанным, отрицательным лимфатическим узлом рака молочной железы, комбинированные уровни uPA и PAI-1 продемонстрировали сильную прогностическую способность, а повышенные уровни uPA и PAI-1 у этих пациентов могли быть использованы в качестве маркера для заболевания высокого риска и для определения потребности в химиотерапии [75].

Один механизм, с помощью которого экспрессия мРНК uPA, PAI-1 и uPAR может быть увеличена при раке молочной железы человека, происходит через активацию через комплекс TF-FVIIa-PAR-2 ​​[51]. uPA превращает плазминоген в плазмин, который разрушает внеклеточный матрикс, чтобы помочь в инвазии и метастазах [76]. Малиновский и его коллеги [76,77] также продемонстрировали положительную корреляцию между uPA / PAI-1 с молекулами сигнального пути PI3K / Akt и MAPK в биопсии тканей, полученной у пациентов с раком молочной железы. Считается, что эти пути способствуют росту опухоли путем подавления апоптоза и индуцирования пролиферации [76,77]. uPA также активирует опухоль PDGF-C в линиях клеток рака молочной железы, что увеличивает пролиферацию клеток, рост клеток и подвижность опухолевых клеток [78]. Кроме увеличенной активности плазминогена, наблюдаемой в опухолевых клетках, было показано, что по меньшей мере две линии клеток рака молочной железы человека — MCF-7 и MDA MB 231 — способствуют ангиогенезу путем усиления экспрессии uPA и PAI эндотелиальными клетками в моделях in vitro [79 ].

У женщин с раком молочной железы в клинических испытаниях изучали ингибиторы коагуляции, такие как низкомолекулярный гепарин и варфарин [80-84] (таблица 2). Клинические исследования, представленные в таблице 2, в основном регистрировали пациентов с другими злокачественными новообразованиями, а пациенты с раком молочной железы были представлены в большинстве случаев в большинстве случаев. Единственное испытание, использующее терапию варфарином, в которой участвовали только пациенты с раком молочной железы, не находило преимущества для выживания с препаратом в дозах, предназначенных для достижения международного нормированного отношения 1,3 к 1,9 (в среднем 1,52) у пациентов с метастатическим заболеванием. Из существующих данных неясно, какие пациенты выиграют от антикоагулянтов, и на какой стадии заболевания эти препараты будут наиболее оптимально использоваться. Данные в этих исследованиях и данные, доступные для других опухолей, свидетельствуют о том, что пациенты с более низким бременем болезни могут больше всего выиграть от антикоагуляционной терапии. Доза, необходимая для любого потенциального клинически значимого противоракового эффекта, неизвестна для этих лекарств и может быть меньше или больше, чем требуется для предотвращения тромбоза. Установление дозы для этих препаратов, которые могут ингибировать прогрессирование рака, особенно важно для минимизации риска кровотечения, связанного с их использованием. В этой связи срочно необходимы трансляционные клинические исследования. Кроме того, следует изучить использование этих препаратов у пациентов с конкретными подтипами рака [59]. Новые антикоагулянты, недавно одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США при сердечно-сосудистых заболеваниях, такие как ривораксабан (ингибитор фактора Xa устного фактора) и дабигатран (пероральный прямой ингибитор тромбина), не подверглись клиническому исследованию у пациентов с раком молочной железы. Точно так же мы не знаем никаких исследований, направленных на ингибиторы фибринолиза.

Наше нынешнее понимание роли гемостаза в прогрессировании рака молочной железы по-прежнему остается скромным. Тем не менее, все чаще выявляются механизмы и пути, выделяющие стимулирующие опухоль эффекты тромбоцитов, коагуляции и фибринолиза. Во многих лабораторных и животных исследованиях были определены конкретные целевые показатели для терапии с использованием гемостатических препаратов, которые могут быть полезны в качестве дополнения к существующим методам лечения рака. Важно отметить, что имеющиеся данные, подтверждающие роль гемостатической системы в прогрессировании рака, простираются далеко за рамки моделей рака молочной железы. Хотя мы решили выделить только данные, которые непосредственно тестировали экспериментальные или животные модели рака молочной железы, в других моделях опухолей существуют дополнительные и надежные данные, которые еще больше подтверждают роль гемостатической системы в прогрессировании рака.

В настоящее время клинические данные ограничены для рака молочной железы и всех типов опухолей в отношении эффективности нацеливания на гемостатическую систему. Учитывая четко очерченный профиль побочных эффектов антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии, необходимо разработать хорошо разработанные клинические испытания и трансляционные исследования. Страх осложнений кровотечения со всеми доступными в настоящее время агентами, которые ингибируют гемостатическую систему, реален. Однако по сравнению с токсичностью агентов, которые в настоящее время используются в неоадъюванте — и, особенно, при метастазировании, эти препараты могут хорошо переноситься (по крайней мере, исходя из текущих уровней дозировки, установленных для препаратов в других клинических условиях). Стоимость этих агентов также значительно меньше, а доступность во многих случаях является непосредственной.

asTF: альтернативно сплайсированный тканевой фактор; CS-GAG: хондроитинсульфат гликозаминогликан; CXCL 1: хемокиновый лиганд 1; CXCR2: хемокиновый рецептор 2; EGFR: рецептор эпидермального фактора роста; ЕМТ: эпителиально-мезенхимальный переход; FVIIa: активированный фактор VII; GP: гликопротеин; GRO-α: связанный с ростом онкоген-альфа; IL-8: интерлейкин-8; MAPK: митоген-активированная протеинкиназа; MMP: матриксная металлопротеиназа; NK: естественный убийца; PAI: ингибитор активатора плазминогена; PAR: протеаза-активированный рецептор; PDGF: фактор роста тромбоцитов; PI3K: фосфатидилинозитол-3-киназа; TCIPA: агрегация тромбоцитов, индуцированная опухолевыми клетками; TF: тканевой фактор; TGF-β: трансформирующий фактор роста-бета; uPA: активатор плазминогена типа урокиназы; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Эта работа была поддержана грантом Американского онкологического общества (116284-MRSG-08-111-01-CCE) и Центра рака Вермонта в Университете Вермонта.

источник