Меню Рубрики

Золотым стандартом адъювантной химиотерапии рака молочной железы является

Адъювантная химиотерапия (АХ) представляет собой метод лечения злокачественных опухолей, который проводится после успешного хирургического удаления первичного опухолевого очага, с целью подавления всех оставшихся опухолевых клеток и профилактики рецидива.

Метод подразумевает применение специальных противоопухолевых препаратов, которые уничтожают раковые клетки в отдаленных очагах. Комбинация адъювантной химиотерапии и хирургического вмешательства позволяет повысить эффективность лечения и снизить риск развития рецидивов, но такое сочетание подходит далеко не всем пациентам.

Тактика ведения онкологических пациентов всегда разрабатывается индивидуально. Для того чтобы подобрать наиболее эффективный метод лечения раковых опухолей, врач назначается комплексное обследование, в которое могут быть включены следующие методы:

  • Ультразвуковое исследование.
  • Рентгенография.
  • Компьютерная томография.
  • Магнитно-резонансная томография.
  • Позитронно-эмиссионная томография.
  • Эндоскопическая диагностика.
  • Определение уровня онкомаркеров.
  • Общеклинические исследования крови и мочи.
  • Биопсия с последующим гистологическим исследованием.
  • Оценка чувствительности к тому или иному химиопрепарату и др.

Только после того, как врач получит объективную информацию о состоянии здоровья пациента и особенностях течения заболевания, он сможет предложить какой-либо способ лечения. Наиболее часто адъювантная химиотерапия назначается при нефробластоме, раке яичников и матки, рабдомиосаркоме, опухолях головного мозга, раке молочной железы и других опухолях, которые можно удалить хирургическим путем.

Специальные лекарственные препараты назначают пациентам либо непосредственно во время хирургического удаления первичной опухоли, либо сразу после проведения оперативного вмешательства. Как и большинство видов химиотерапии, данный метод проводится курсами, составленными по индивидуальной схеме. Например, схема может выглядеть следующим образом:

  1. Ежедневное введение препаратов для химиотерапии на протяжении трех дней.
  2. Перерыв на 2, 3 или 4 недели.
  3. Повтор 1 и 2 шага от 3 до 6 раз.

Такая интенсивность адъювантной химиотерапии необходима для того, чтобы «убить» все раковые клетки с максимальной долей вероятности. Как известно, скорость деления клеток в разных тканях и органах отличается и в определенный момент времени часть из них может находиться «в спячке» и оставаться невосприимчивыми к химиотерапии. Проведение нескольких курсов с определенной периодичностью позволит избежать этого недостатка.

Способ введения химиопрепаратов может быть различным, но наиболее часто применяются внутривенные капельные вливания. Проводят адъювантную химиотерапию только в стационаре, под пристальным присмотром медицинского персонала. При необходимости, между курсами назначается контрольное обследование, которое позволит оценить состояние здоровья пациента и при необходимости скорректировать схему.

Все препараты, которые применяются при проведении адъювантной химиотерапии, относятся к группе цитостатиков. Они эффективны при злокачественных опухолях, клетки которых активно делятся. Цитостатики нарушают механизмы деления и роста опухолевых клеток и запускают процесс апоптоза (естественной гибели клеток). Несмотря на принадлежность к одной группе, состав этих препаратов для химиотерапии может значительно отличаться. В настоящее время наиболее актуальны следующие виды цитостатиков:

  1. Антиметаболиты.
  2. Моноклональные антитела.
  3. Цитостатические гормоны.
  4. Алкалоиды растительного происхождения.
  5. Препараты, содержащие в своем составе платину.
  6. Антибиотики, которые обладают цитостатическими свойствами.

Выбор конкретного вида цитостатика при проведении адъювантной химиотерапии зависит от диагноза, стадии опухолевого процесса, чувствительности опухоли к лечению и наличия препаратов в конкретной клинике.

Несмотря на увеличение шансов на выздоровление или продление ремиссии на разных стадиях рака, данный вид лечения назначается не всем пациентам. Эта особенность объясняется тем, что препараты для химиотерапии оказывают негативное влияние не только на раковые, но и на здоровые клетки. По этой причине такое лечение не проводится пациентам, у которых есть серьезные заболевания внутренних органов, например, почечная или печеночная недостаточность. Среди других противопоказаний к адъювантной химиотерапии отмечаются:

  • Значительное снижение массы тела пациента (менее 40 кг).
  • Камни в желчном пузыре.
  • Снижение показателей гемоглобина, тромбоцитов и гематокрита в периферической крови и др.

Практически у каждого онкологического пациента имеются те или иные нарушения в работе внутренних органов и или отклонения в состоянии здоровья в целом. Поэтому целесообразность проведения адъювантной химиотерапии всегда решается в индивидуальном порядке. Нередко для этого собирается консилиум из нескольких специалистов. Главный критерий назначения данного вида лечения — это наличие научно доказанных фактов его эффективности при конкретном заболевании.

Эффективность химиопрепаратов при правильном подборе и составлении схемы лечения может оказаться очень высокой. К настоящему моменту было проведено множество научных исследований, целью которых была оценка пользы и целесообразности назначения адъювантной химиотерапии. В зависимости от диагноза и стадии онкологического процесса, выживаемость пациентов увеличивалась от 2% до 20% и более. Например, адъювантная химиотерапия в сочетании с радикальной простатэктомией в некоторых случаях позволяет увеличить 9-летнюю выживаемость почти на 24%, по сравнению только с хирургическим лечением.

Как уже отмечалось ранее, адъювантная химиотерапия воздействует не только на клетки опухоли, но и на здоровые ткани. Поэтому при проведении данного лечения могут развиваться следующие побочные эффекты:

  • Выпадение волос.
  • Угнетение кроветворения.
  • Снижение иммунитета.
  • Нейротоксичное действие.
  • Нарушение работы желудочно-кишечного тракта и др.

Для того чтобы снизить степень выраженности данных побочных эффектов, может быть назначено симптоматическое лечение, которое облегчит состояние пациента и позволит легче перенести курс адъювантной химиотерапии.

источник

Системная терапия улучшает выживаемость у пациенток, страдающих раком молочной железы на ранних стадиях.

Более половины пациенток с операбельным раком молочной железы, подвергающихся только локально-регионарному лечению, умирают от метастазов.

Это указывает на то, что микрометастазы существуют уже на момент установления диагноза.

Единственный способ улучшить выживаемость — назначать системную фармакотерапию. Системную терапию можно назначать в виде эндокринной, химио- или целевой терапии. Она может назначаться после (адъювантная) или до (неоадъювантная) локально-регионарного лечения.

Адъювантная эндокринная терапия признается единственным эффективным средством у пациенток с рецепторам эстрогена (ЭР) и рецепторам прогестерона (ПР) положительными опухолями. До недавнего времени тамоксифен был наиболее часто используемым препаратом у женщин как до менопаузы, так и после нее.

Тамоксифен является частичным антагонистом эстрогенов, однако оказывает агонистический эффект на эндометрий, жировой обмен и костную ткань. При его назначении в течение 5 лет снижается риск развития рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50% (табл. 5.6).

Таблица 5.6. Пропорциональноеснижениерискапосле5летприема тамоксифена по возрастным группам после исключения пациенток с опухолями, содержащими низкий процентэстрогенных рецепторов

Возраст, лет
Доля (%) ЭР-положи­тельных пациенток Пропорциональное (%) снижение (СО) ежегодной вероятности
Рецидив Летальный исход
70 94 54 (13) 34 (13)
Все 94 47 (3) 26 (4)

Примечание: СО — стандартное отклонение.

Препарат может быть менее эффективен в отношении HER2-положительных опухолей.

Селективные ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения — анастрозол, летрозол и эксеместан — являются основным достижением в адъювантной терапии пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы на ранней стадии.

У данной группы пациенток они демонстрируют свое превосходство над тамоксифеном, действуя путем блокирования синтеза эстрогенов, осуществляемого посредством фермента ароматазы. Они демонстрируют улучшение безопухолевой и безметастазной выживаемости и превосходят в этом тамоксифен. Ингибиторы ароматазы третьего поколения, по сравнению с тамоксифеном, дополнительно снижают риск рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50%.

Данные из первого исследования, в котором сравнивали тамоксифен с анастрозолом (ATAC, Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) среди более чем 9000 женщин, продемонстрировали существенное улучшение безопухолевой выживаемости на фоне применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном.

После этого исследования в других клинических испытаниях было показано преимущество летрозола над тамоксифеном в качестве препарата первого ряда, а также перехода с тамоксифена после его приема в течение 2-3 лет на анастрозол или эксеместан в течение 2-3 лет, по сравнению с приемом в течение 5 лет только тамоксифена.

Дополнительные данные, указывающие на эффективность этих препаратов, получены в ходе клинического испытания MA17, проведенного в Канаде. В ходе него было выявлено, что летрозол, назначаемый после 5 лет приема тамоксифена, снижает риск местного рецидивирования у пациенток с ЭР-положительными опухолями без метастазов в лимфатические узлы и с метастазами в них, а также вызывает существенное улучшение выживаемости у пациенток с метастазами в лимфатические узлы.

Поэтому в настоящее время доступные варианты лечения пациенток в постменопаузе — это прием только тамоксифена в течение 5 лет, прием в течение 5 лет анастрозола или летрозола, прием в течение 2-3 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 2-3 лет анастрозола или эксеместана или прием в течение 5 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 5 лет летрозола.

У женщин в периоде предменопаузы с гормонально-чувствительными опухолями варианты лечения включают назначение тамоксифена или тамоксифена в сочетании с подавлением гормональной активности яичников, наиболее часто с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, например госерелина.

Добавление тамоксифена к госерелину демонстрирует улучшение выживаемости у пациенток с ЭР-положительными опухолями. Пока еще неясно, достигается ли данный результат при добавлении госерелина к тамоксифену. По данному вопросу проводятся клинические испытания, в которых сравниваются госерелин и тамоксифен с госерелином и ингибитором ароматазы.

Наибольшие преимущества химиотерапии наблюдаются у женщин до 70 лет. Химиотерапия опосредует свои эффекты не только за счет индукции аменореи. В настоящее время увеличение размеров опухоли, вовлечение лимфатических узлов, отсутствие рецепторов эстрогена, HER2-положительность, наличие лимфатической или сосудистой инфильтрации (ЛСИ) и возраст пациентки (младше 35 лет) являются факторами, рассматриваемыми при определении показаний и типа химиотерапии.

Химиотерапия не демонстрирует значимых преимуществ у получающих соответствующую эндокринную терапию пациенток в постменопаузе с опухолями на I или II стадии, опухолями, насыщенными ЭР, HER2-отрицательным раком молочной железы.

Включающие антрациклин комбинации, в которых используются доксорубицин или эпирубицин, более эффективны, чем традиционные комбинации циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, и в настоящее время являются стандартом.

Добавление таксанов к антрациклинам дополнительно улучшает выживаемость при метастазах в лимфатические узлы, по сравнению с изолированным применением антрациклинов. При назначении новых схем лечения 5-летняя выживаемость у пациенток с метастазами в лимфатические узлы выросла с 65% до 85% и выше (табл. 5.7).

Таблица 5.7. Снижение частоты рецидивирования и летальности в клинических испытаниях полихимиотерапии (из Early Breast Cancer-Trialists’ Collaborative Group, 1998)

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГИПОТЕЗЫ И ПРАКТИКА.

Тюляндин С.А.
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70-х годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1;2). Впоследствии назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста(3;4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза(5). До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохранной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия у постменопаузальных больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Считалось, что для больных в постменопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов в опухоли препаратом выбора является тамоксифен. В исследовании Fisher et al. больным старше 50 лет с наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение 5 лет, либо 4 курса химиотерапии комбинацией доксорубицин и циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет(6). Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании Albain et al.(7) больным в постменопаузе с положительными рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на продолжении оставшейся жизни или 4 курса химиотерапии СAF с последующим назначением тамоксифена или одновременный прием тамоксифена и проведение 4 курсов СAF. В настоящее время известны лишь предварительные данные, где группы химиотерапии и тамоксифена были объединены для сравнения с приемом одного тамоксифена. Показано, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость, сведения о продолжительности жизни не были представлены.

Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии до 43,4% в группе химиотерапии) и на 2,3% 5-ти летнюю общую выживаемость (с 46,3% до 48,6% соответственно)(8). Таким образом, накапливается все больше данных о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным в постменопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах. Это является терапией выбора у больных с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону в опухоли. Однако, и при положительных рецепторах проведение химиотерапии, в первую очередь с включением антрациклинов, с последующим назначением тамоксифена улучшает результаты лечения. Вероятно, назначение тамоксифена можно считать достаточным для проведения адъювантной терапии у больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона (>50 фмоль/мг белка). Проведение адъювантной терапии тамоксифеном показано также у больных старше 70 лет.

Адъювантная химиотерапия у больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах.

Ранее у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы адъювантная химиотерапия не проводилась. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важнейших рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. В исследовании NSABP B-209 , в которое включено около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение 5 лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет или 6 курсов СMF с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет. Если объединить две химиотерапевтические группы, то проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (p 2 в/в и циклофосфан 600 мг/м 2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса СMF с в/в введением циклофосфана. По данным 4-х летнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали вывод о том, что реиндукция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций AC и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NSABP использовала назначение 4 курсов АС. Преимущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, а СМF — на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) — 84 дня. Для купирования тошноты и рвоты при использовании АС противорвотные назначались в течение 12 дней, а при CMF в течение 84 дней. Добавьте сюда более редкую необходимость визитов к врачу при получении АС, и станет понятно, что как экономически, так и практически комбинация АС более оправдана, удобна и проста как для больных, так и для медперсонала. Более короткая продолжительность адъювантной терапии без потери эффективности приобретает особую актуальность в свете необходимости проведения лучевой терапии большинству больных в связи с выполнением органосохраняющей операции. В этом случае целесообразно начинать проведение лучевой терапии сразу после окончания адъювантной химиотерапии. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов — это отсутствие алопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В-15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (II и более степень по классификации ВОЗ).

По данным мета-анализа 11 рандомизированных исследований (около 7000 больных), сравнивавших эффективность CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, последние уменьшают риск развития рецидива на 12 % и смерти на 11% по сравнению с CMF8 . Это приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости на 3,2% (с 54,1% при CMF до 57,3% при использовании антрациклинов) и 5-летней общей выживаемости на 2,7% (с 68,8% до 71,5%). Большее число больных и длительный срок наблюдения позволят выявить, небольшую добавку за счет применения антрациклинов к безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы, а также четко определить риск возникновения сердечной недостаточности и острого миелоидного лейкоза, обусловленного антрациклинами.

Делаются попытки включения в режимы адъювантной химиотерапии и других активных при лечении рака молочной железы цитостатиков, таких как таксаны или винорельбин. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой(15). Аналогичные исследования проводятся с использованием препарата доцетаксел.

Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия была показана только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии.

С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF8;(10). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF с приемом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением(11). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалов между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии.

Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов. Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет (14). Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях.

Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.

Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратит прогрессирование болезни и смерть у наибольшего числа больных.

1. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N.Engl.J.Med. 1976;294:405-410.

2. Fisher B, Carborne P, Economou SG, et al. L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings. N.Engl.J.Med. 1975;292:117-122.

3. Carmichael J, Possinger K, Phillip P. Advanced Breast Cancer: A Phase II Trial With Gemcitabine. J.Clin.Oncol. 1995;13:2731-2736.

4. Nolvadex Adjuvant Trial Organization. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br.J.Cancer 1988;57:608-611.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 re-currences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15-71-85.

6. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J.Clin.Oncol. 1990;8:1005-1018.

7. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc.ASCO 1997;16:128a.

8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the random trials. Lancet 1998;352:930-942.

9. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20. Proc.ASCO 1997;16:abstr.1a.

10. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102. Proc.ASCO 1998;17:1a(Abstract).

11. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al. Adjuvant Chemoendocrine Therapy in Postmenopausal Breast Cancer: Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil. Dose and Schedule May Make a Difference. J.Clin.Oncol. 1998;16:1358-1362.

12. Misset J-L, di Palma M, Delgado M, et al. Adjuvant Treatment of Node-Positive Breast Cancer With Cyclophosphamide, Doxorubicin, Fluorouracil, and Vincristine Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil: Final Report After a 16- Year Median follow-up Duration. J.Clin.Oncol. 1996;14:1136-1145.

13. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from escalation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node positive primary breast cancer. Proc.ASCO 1998;17:101a(Abstract).

14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1989;351:1451-67.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

В.Ф. Семиглазов
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

В течение многих столетий (с первых документированных описаний в папирусе Edwin Smith) рак молочной железы (РМЖ) рассматривался как исключительно местное заболевание. Даже в конце XIX века W. Halsted относил опухоли около 8 см с одиночными метастазами в подмышечных лимфатических узлах к ранним операбельным формам РМЖ. Прогресс в результатах лечения РМЖ в значительной мере связан с эволюцией взглядов о природе заболевания от механистической «центробежной» модели Halsted до биологической «системной» модели Фишера с уточнениями и дальнейшим развитием ее в последние годы Norton и Baum. И все же главной составляющей, обеспечившей определенное сокращение смертности от РМЖ в ряде стран, стал тотальный маммографический скрининг. Именно многолетний анализ демографических последствий тотального маммографического скрининга позволил уточнить биологическую гипотезу Фишера, опровергнув ряд ее положений об изначальной системности РМЖ.. Tabar (1998) и ряд других исследователей (В.Ф. Семиглазов, А.Г. Веснин, В.М. Моисеенко) доказали существование локальных инвазивных форм РМЖ, излечимых одними хирургическими методами. Скрининг также сыграл решающую роль в хирургических принципах лечения в сторону значительного уменьшения объема вмешательства как на молочной железе (вплоть до секторальной резекции), так и на зонах регионарного метастазирования (удаление только сигнальных [sentinental] лимфатических узлов при N0).

Сейчас есть основание утверждать, что онкологи научились проведению адекватного местного лечения, так как в худшем случае частота местно-регионарных рецидивов не превышает 10% даже при ША стадии РМЖ. Но клиническая онкология еще не располагает эффективными лекарственными средствами и схемами системного контроля заболевания, так как даже при клинически ранних операбельных формах РМЖ не менее 40% больных погибают от отдаленных метастазов, несмотря на проведенную химиотерапию или гормонотерапию.

Существуют тысячи публикаций, посвященных адъювантной химиотерапии РМЖ, порой опровергающих друг друга. Возможно, поэтому мировое онкологическое сообщество согласилось с тем, что наиболее достоверно и объективно отражает состояние и пределы химиотерапии мета-анализ (или макро-анализ) всех рандомизированных клинических испытаний, представляемый в конечном итоге в виде Общего обзора Оксфордского университета 1 раз в 5 лет. В основном с учетом результатов этого анализа и данных крупных многоцентровых исследований, проводимых в рамках EORTC, NSABP, формируются 3-летние стандарты адъювантного лечения в Сан-Галлене (Швейцария), пригодные для западных стран. Очередной Обзор Оксфордского университета приходится на сентябрь 2000 г., а очередные Сан-Галленовские стандарты будут приняты в феврале 2001 г. Поэтому мы пока ориентируемся на стандарты 1998 г. Институт онкологии им. Н.Н. Петрова принимает участие в мета-анализе Оксфордского университета в течение 15 лет (с 1985 г.), регулярно представляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различных клинических рандомизированных испытаниях адъювантного лечения РМЖ.

Оксфордский общий обзор всех рандомизированных испытаний адъювантной химиотерапии, казалось бы, с предельной точностью установил активность комбинированной химиотерапии при ранних формах РМЖ (табл.1).

Вместе с тем, многие вопросы химиотерапии остаются без ответа. Какой режим адъювантной химиотерапии является оптимальным на сегодняшний день? Какими способами можно увеличить эффективность химиотерапии? Величина приемлемой токсичности адъювантной химиотерапии?

Таблица 1.
Эффективность адъювантной химиотерапии ранних стадий РМЖ по данным Оксфордского мета-анализа (Lancet, 1988).

Пропорциональное (относительное) сокращение
Рецидивирования (%) Смертности (%)
Все возрастные группы 23.8 15.2
Моложе 40 лет 37 27
40-49 лет 34 27
50-59 лет 22 14
60-69 лет 18 8

Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени «ответа» опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том — для группы больных, но не для индивидуального пациента.

Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.

Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ — это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.

Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации «болюсного» введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).

В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что «последовательное» адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.

Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии

Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя «риск-польза».

В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.

Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).

Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.

Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность — на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.

Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более «позитивными» лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).

Значение режимов дозовой «плотности»

Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая «плотность» (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов «подводится» за более короткий срок. В модели «дозовой плотности» предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.

После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей «плотности» дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин R таксол R циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) «плотностью». Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей «плотности» дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.

Будущие направления адъювантного лечения

Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), — один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).

Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии «искоренить» все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически «остаточного» (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.

Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.

4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).

25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).

26. Stadmauer E., O’Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).

37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.

Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени «ответа» опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том — для группы больных, но не для индивидуального пациента.

Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.

Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ — это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.

Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации «болюсного» введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).

В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что «последовательное» адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.

Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии

Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя «риск-польза».

В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.

Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).

Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.

Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность — на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.

Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более «позитивными» лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).

Значение режимов дозовой «плотности»

Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая «плотность» (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов «подводится» за более короткий срок. В модели «дозовой плотности» предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.

После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей «плотности» дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин R таксол R циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) «плотностью». Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей «плотности» дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.

Будущие направления адъювантного лечения

Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), — один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).

Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии «искоренить» все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически «остаточного» (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.

Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.

4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).

25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).

26. Stadmauer E., O’Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).

37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.

источник

Читайте также:  Рак груди высыпания на коже